Studio pilota che confronta il trattamento con dexmedetomidina e midazolam per il controllo dei sintomi nei pazienti con cancro avanzato

INTRODUZIONE E CONTESTO

I malati di cancro in fase avanzata che si avvicinano alla fine della vita soffrono di dolore, ansia e altri sintomi che possono essere molto difficili da controllare. La pratica corrente all'interno della Fraser Health Authority è quella di ricoverare questi pazienti in una delle tre unità di cure palliative terziarie (TPCU) per la gestione del dolore e dei sintomi. Una volta ricoverati, se le misure per alleviare il dolore e i sintomi sono insufficienti, ai pazienti viene somministrata un'infusione sottocutanea continua (CSCI) del farmaco midazolam per la gestione dei sintomi. Sebbene efficace, la sedazione con midazolam spesso lascia i pazienti incapaci di mangiare o bere o interagire con il loro ambiente.

La dexmedetomidina è un agente unico e promettente per la gestione dei sintomi intrattabili nei pazienti palliativi alla fine della vita. Oltre a fornire una sedazione proporzionale per il controllo dei sintomi, rispetto al midazolam, la dexmedetomidina ha gli attributi aggiuntivi di fornire una migliore gestione del dolore, della dispnea e del delirio. Di particolare interesse per i pazienti che vorrebbero continuare a essere coinvolti nel processo decisionale e poter comunicare con i propri cari alla fine della vita è la qualità della rousability possibile quando la dexmedetomidina viene utilizzata per la sedazione invece del midazolam. Queste caratteristiche sono state ben studiate nella letteratura in terapia intensiva e anestesia, ma non nell'ambiente delle cure palliative.

SCOPO E GIUSTIFICAZIONE

Attualmente, l'assistenza standard per i pazienti con sintomi difficili o intrattabili per i pazienti ricoverati nelle unità di cure palliative terziarie di Fraser Health è la somministrazione di midazolam da parte del CSCI, come raccomandato nelle linee guida basate sull'evidenza del programma di cure palliative per hospice della Fraser Health Authority (FHA) "Refractory Sintomi e linea guida per la terapia della sedazione palliativa". La stessa linea guida afferma che tra i criteri per l'attuazione della terapia di sedazione palliativa c'è che "in tutte le circostanze, tranne le più insolite, la morte è anticipata entro poche ore o giorni". Tuttavia, molti altri pazienti con sintomi difficili o intrattabili hanno un decorso naturale della loro malattia che dura più di "ore o giorni". Questi pazienti beneficerebbero di un grado di sedazione proporzionale alla gravità dei loro sintomi. Pertanto, in particolare in queste circostanze, è necessaria un'opzione diversa dalla sedazione palliativa profonda con midazolam laddove il paziente vorrebbe molto spesso essere consapevole di coloro che lo circondano e tuttavia non essere confuso o dolorante.

Nonostante molti studi tra pazienti in terapia intensiva e anestetici, solo due rapporti con quattro pazienti hanno valutato l'uso della dexmedetomidina nell'ambiente delle cure palliative. Il primo caso era un uomo di 45 anni con paraganglioma cervicale, palliative performance scale (PPS) 10% con dolore incontrollato, insonnia, ansia e grave disagio psicologico. In combinazione con la morfina, un'infusione endovenosa continua (CIVI) di dexmedetomidina ha fornito sollievo dal dolore e dall'ansia entro 30 minuti. Il paziente dormiva senza segni di dolore, ma era possibile un'immediata comunicazione con la sorella. L'infusione è continuata per 24 ore con un buon controllo dei sintomi fisici e psicologici. Il secondo caso era una donna di 54 anni con cancro al seno, PPS 20%, delirio e ipercalcemia. Il trattamento comprendeva anche CIVI morfina, aloperidolo 10 mg/giorno. Dexmedetomidina CIVI per infusione di 48 ore ha migliorato l'agitazione e il paziente è stato in grado di trasferirsi fuori dal letto, sedersi su una sedia e comunicare quando necessario. Quando l'accesso endovenoso è stato perso, il paziente è stato sedato con midazolam CSCI 5 mg/h ed è deceduto 72 ore dopo. Il terzo caso era una donna di 40 anni con cancro cervicale avanzato, PPS 10%, insufficienza renale, ipercalcemia, delirio agitato intrattabile e dolore al movimento. Il trattamento includeva morfina CSCI, idratazione e aloperidolo 8 mg/giorno. L'infusione di dexmedetomidina ha migliorato temporaneamente il delirio per 5 ore, ma non il dolore con il movimento. Quando l'irrequietezza è tornata, la dexmedetomidina è stata cambiata in midazolam 12 mg/ora per i 4 giorni fino alla morte del paziente. Il quarto caso era una donna di 46 anni con dolore alla schiena intrattabile e addominopelvico sinistro che si irradiava alla gamba sinistra. Le è stato diagnosticato un adenocarcinoma di origine sconosciuta con una massa retroperitoneale sinistra in progressiva espansione che coinvolge il muscolo psoas e i corpi vertebrali adiacenti. Dopo la fase di titolazione della dexmedetomidina, il dolore è sceso a 6/10 misurato da una scala numerica del dolore considerata tollerabile dal paziente. Non c'era sedazione significativa. Entro il terzo giorno, il dolore è aumentato a 9/10. Poiché era desiderio del paziente tornare a casa, invece di aumentare la titolazione della dexmedetomidina, è stata iniziata un'epidurale continua con bupivicaina e clonidina.

Gli attuali studi in corso sull'uso della dexmedetomidina nell'ambiente delle cure palliative sono limitati a uno studio di fase II sulla dexmedetomidina nel trattamento dei sintomi di disagio nei pazienti con cancro avanzato. L'obiettivo di questo studio di coorte di nove pazienti presso il Duke University Medical Center è valutare l'efficacia di 3 dosi separate di dexmedetomidina (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/ora per infusione endovenosa continua) come trattamento aggiuntivo per dolore intrattabile, agitazione eo delirio nei malati terminali di cancro nella loro ultima settimana di vita fino alla morte. Nel complesso, ci sono prove limitate in letteratura per guidare la pratica dell'uso della dexmedetomidina nell'ambiente delle cure palliative.

Data questa lacuna nella conoscenza, i ricercatori propongono di condurre uno studio pilota randomizzato controllato (RCT) di dexmedetomidina CSCI rispetto a midazolam CSCI in pazienti con cancro avanzato nel contesto delle cure palliative.

La via sottocutanea è stata scelta per questo studio pilota come via preferita di somministrazione del farmaco in quanto conforme all'attuale standard di cura secondo la linea guida sui sintomi per le cure palliative dell'FHA Hospice "Sintomi refrattari e linee guida per la terapia della sedazione palliativa": "Laddove possibile, l'uso di midazolam mediante CSCI è preferito per consentire una titolazione reattiva. In generale, la somministrazione sottocutanea è preferita alla somministrazione endovenosa a causa del vantaggio pratico dell'infusione sottocutanea e del maggior rischio di apnea quando le iniezioni in bolo vengono somministrate per via endovenosa". "La via sottocutanea è la via parenterale più comunemente utilizzata nelle cure palliative", "I farmaci somministrati per via sottocutanea tendono ad avere un'elevata biodisponibilità (generalmente vicina al 100%)" "L'infusione sottocutanea fornisce livelli ematici paragonabili a quelli della somministrazione endovenosa", "La perfusione del tessuto sottocutaneo è simile a quella del muscolo, ma la velocità di assorbimento è più lenta".

La dexmedetomidina è stata somministrata con successo dal CSCI nella popolazione pediatrica, ma finora non è stata utilizzata dal CSCI nei pazienti in cure palliative. Né il midazolam né la dexmedetomidina sono attualmente approvati per l'uso per via sottocutanea, ma l'approvazione di Health Canada sarà ottenuta per la via sottocutanea (SC) sia per la dexmedetomidina che per il midazolam prima di iniziare lo studio per fornire l'uso della via sottocutanea preferita (per via endovenosa) nell'ambito delle cure palliative. L'obiettivo di questo studio è valutare la fattibilità e le questioni metodologiche prima di arruolare soggetti in un RCT più ampio e multicentrico per valutare l'efficacia della dexmedetomidina nel controllare il dolore, la dispnea, la nausea e/o il delirio rispetto al midazolam. Complessivamente, i risultati di questo programma di ricerca (RCT pilota e RCT multicentrico) forniranno informazioni critiche sia per i medici che per i responsabili delle politiche sanitarie sull'uso della dexmedetomidina nei pazienti con cancro avanzato con sintomi difficili da controllare o intrattabili.

DOMANDA DI RICERCA:

L'obiettivo generale degli investigatori è rispondere alla seguente domanda: la dexmedetomidina migliora il controllo del dolore, della dispnea, della nausea e/o delirio, ma con una migliore rousability, rispetto al midazolam nei pazienti con cancro avanzato? Tuttavia, ai fini di questo studio pilota, i ricercatori affronteranno la seguente domanda: qual è la fattibilità di un RCT multicentrico che confronti dexmedetomidina con midazolam nel migliorare il controllo del dolore, della dispnea, della nausea e/o del delirio nei pazienti con cancro avanzato?

GLI OBIETTIVI DELLA RICERCA):

Gli obiettivi di questo studio pilota sono:

• Identificare i facilitatori e gli ostacoli al reclutamento e al consenso dei malati di cancro in fase avanzata di cure palliative
• Per valutare l'irritazione del sito durante la somministrazione di dexmedetomidina mediante infusione sottocutanea continua come via alternativa all'infusione endovenosa continua in pazienti con cancro avanzato
• Valutare la fattibilità della raccolta delle misure di studio
• Per valutare l'utilità di una nuova misurazione dello studio del miglioramento accettabile dei sintomi come valutato dal paziente, dalla famiglia e dal personale

Altri obiettivi di interesse sono:

• Per confrontare l'eccitazione dei pazienti affetti da cancro avanzato di cure palliative quando i sintomi sono controllati con dexmedetomidina rispetto a midazolam
• Per confrontare i sintomi di dolore, dispnea, nausea, delirio di pazienti con cancro avanzato in cure palliative sedati con dexmedetomidina rispetto a midazolam