Pilotstudie zum Vergleich der Behandlung mit Dexmedetomidin mit Midazolam zur Symptomkontrolle bei fortgeschrittenen Krebspatienten

EINFÜHRUNG UND HINTERGRUND

Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium, die sich dem Lebensende nähern, leiden unter Schmerzen, Angstzuständen und anderen Symptomen, die sehr schwer zu kontrollieren sind. Die derzeitige Praxis innerhalb der Fraser Health Authority besteht darin, diese Patienten zur Schmerz- und Symptombehandlung in eine von drei tertiären Palliativstationen (TPCUs) aufzunehmen. Wenn die schmerz- und symptomlindernden Maßnahmen nach der Aufnahme nicht ausreichen, erhalten die Patienten zur Symptombehandlung eine subkutane Dauerinfusion (CSCI) des Medikaments Midazolam. Die Sedierung mit Midazolam ist zwar wirksam, führt jedoch häufig dazu, dass Patienten nicht in der Lage sind, zu essen oder zu trinken oder mit ihrer Umgebung zu interagieren.

Dexmedetomidin ist ein einzigartiger und vielversprechender Wirkstoff zur Behandlung hartnäckiger Symptome bei Palliativpatienten am Lebensende. Zusätzlich zur Bereitstellung einer proportionalen Sedierung zur Symptomkontrolle hat Dexmedetomidin im Vergleich zu Midazolam die zusätzlichen Eigenschaften einer verbesserten Behandlung von Schmerzen, Dyspnoe und Delirium. Von besonderem Interesse für Patienten, die weiterhin an der Entscheidungsfindung beteiligt sein und am Ende des Lebens mit ihren Angehörigen kommunizieren möchten, ist die Qualität der Weckfähigkeit, die möglich ist, wenn Dexmedetomidin anstelle von Midazolam zur Sedierung verwendet wird. Diese Merkmale wurden in der Intensiv- und Anästhesieliteratur gut untersucht, jedoch nicht in der Palliativmedizin.

ZWECK UND BEGRÜNDUNG

Derzeit ist die Standardversorgung für Patienten mit schwierigen oder hartnäckigen Symptomen für Patienten, die in die tertiären Palliativstationen von Fraser Health aufgenommen wurden, die Verabreichung von Midazolam durch CSCI, wie in der evidenzbasierten Fraser Health Authority (FHA) Hospice Palliative Care Program Symptom Guideline „Refraktär Leitlinie Symptome und palliative Sedierung“. Dieselbe Richtlinie besagt, dass eines der Kriterien für die Durchführung einer palliativen Sedierungstherapie darin besteht, dass "unter allen außer den ungewöhnlichsten Umständen der Tod innerhalb von Stunden bis Tagen zu erwarten ist". Viele andere Patienten mit schwierigen oder hartnäckigen Symptomen haben jedoch einen natürlichen Krankheitsverlauf, der länger als „Stunden bis Tage“ dauert. Diese Patienten würden von einer Sedierung profitieren, die proportional zur Schwere ihrer Symptome ist. Daher ist insbesondere unter diesen Umständen eine andere Option als die tiefe palliative Sedierung mit Midazolam erforderlich, wenn der Patient sehr oft seine Umgebung wahrnehmen und dennoch nicht verwirrt sein oder Schmerzen haben möchte.

Trotz vieler Studien mit Intensivpatienten und Anästhesiepatienten haben nur zwei Berichte mit vier Patienten die Verwendung von Dexmedetomidin in der Palliativpflege untersucht. Der erste Fall war ein 45-jähriger Mann mit zervikalem Paragangliom, Palliativleistungsskala (PPS) 10 % mit unkontrollierten Schmerzen, Schlaflosigkeit, Angstzuständen und schwerer psychischer Belastung. In Kombination mit Morphin führte eine intravenöse Dauerinfusion (CIVI) von Dexmedetomidin zu einer Schmerz- und Angstlinderung innerhalb von 30 Minuten. Der Patient schlief ohne Anzeichen von Schmerzen, aber eine sofortige Kommunikation mit seiner Schwester war möglich. Die Infusion wurde 24 Stunden mit guter körperlicher und psychologischer Symptomkontrolle fortgesetzt. Der zweite Fall war eine 54-jährige Frau mit Brustkrebs, PPS 20 %, Delirium und Hyperkalzämie. Die Behandlung umfasste auch CIVI Morphin, Haloperidol 10 mg/Tag. Dexmedetomidin CIVI für eine 48-stündige Infusion verbesserte die Unruhe und der Patient konnte das Bett verlassen, sich auf einen Stuhl setzen und bei Bedarf kommunizieren. Als der intravenöse Zugang verloren ging, wurde der Patient mit Midazolam CSCI 5 mg/h sediert und starb 72 Stunden später. Der dritte Fall war eine 40-jährige Frau mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs, PPS 10 %, Nierenversagen, Hyperkalzämie, hartnäckigem agitiertem Delirium und Schmerzen bei Bewegung. Die Behandlung umfasste CSCI-Morphin, Flüssigkeitszufuhr und Haloperidol 8 mg/Tag. Die Dexmedetomidin-Infusion verbesserte vorübergehend das Delirium für 5 Stunden, aber nicht die Schmerzen bei Bewegung. Als die Ruhelosigkeit zurückkehrte, wurde Dexmedetomidin für die 4 Tage bis zum Tod des Patienten auf Midazolam 12 mg/h umgestellt. Der vierte Fall war eine 46-jährige Frau mit hartnäckigem Rücken und linken Bauch- und Beckenschmerzen, die in ihr linkes Bein ausstrahlten. Bei ihr wurde ein Adenokarzinom unbekannten Primärtumors mit einer sich fortschreitend ausdehnenden linken retroperitonealen Raumforderung diagnostiziert, die den Psoas-Muskel und angrenzende Wirbelkörper umfasste. Nach der Titrationsphase von Dexmedetomidin gingen die Schmerzen auf 6/10 zurück, gemessen anhand einer numerischen Schmerzskala, die von der Patientin als tolerierbar erachtet wurde. Es gab keine signifikante Sedierung. Am dritten Tag stieg der Schmerz auf 9/10. Da der Patient nach Hause gehen wollte, wurde statt einer Auftitrierung von Dexmedetomidin eine kontinuierliche Epiduralanästhesie mit Bupivicain und Clonidin begonnen.

Derzeit laufende Studien zur Verwendung von Dexmedetomidin in der Palliativmedizin beschränken sich auf eine Phase-II-Studie mit Dexmedetomidin zur Behandlung von Leidenssymptomen bei Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium. Das Ziel dieser Kohortenstudie mit neun Patienten am Duke University Medical Center ist die Bewertung der Wirksamkeit von 3 getrennten Dosen von Dexmedetomidin (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/h durch kontinuierliche intravenöse Infusion) als Zusatzbehandlung für hartnäckige Schmerzen, Unruhe und/oder Delir bei todkranken Krebspatienten in der letzten Lebenswoche bis zum Tod. Insgesamt gibt es in der Literatur nur begrenzte Beweise für die praktische Anwendung von Dexmedetomidin in der Palliativversorgung.

Angesichts dieser Wissenslücke schlagen die Forscher vor, eine randomisierte kontrollierte Pilotstudie (RCT) mit Dexmedetomidin-CSCI im Vergleich zu Midazolam-CSCI bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs in der Palliativversorgung durchzuführen.

Der subkutane Weg wird für diese Pilotstudie als bevorzugter Verabreichungsweg des Medikaments gewählt, da dieser dem aktuellen Behandlungsstandard gemäß der FHA Hospice Palliative Care Symptom-Leitlinie „Refraktäre Symptome und Palliative Sedierungstherapie-Richtlinie“ entspricht: „Wo möglich, die Verwendung von Midazolam durch CSCI wird bevorzugt, um eine ansprechende Titration zu ermöglichen. Im Allgemeinen wird die subkutane Verabreichung der intravenösen Verabreichung wegen des praktischen Vorteils der subkutanen Infusion und des größeren Apnoerisikos bei intravenöser Verabreichung von Bolusinjektionen vorgezogen. „Die subkutane Verabreichung ist die am häufigsten verwendete parenterale Verabreichung in der Palliativmedizin“, „Subkutan verabreichte Arzneimittel haben in der Regel eine hohe Bioverfügbarkeit (im Allgemeinen nahe 100 %)“, „Die subkutane Infusion liefert Blutspiegel, die mit denen einer intravenösen Verabreichung vergleichbar sind“, "Die Durchblutung des subkutanen Gewebes ähnelt der des Muskels, aber die Absorptionsrate ist langsamer."

Dexmedetomidin wurde erfolgreich von CSCI in der pädiatrischen Population verabreicht, wurde aber bisher nicht von CSCI bei Palliativpatienten verwendet. Weder Midazolam noch Dexmedetomidin sind derzeit für die subkutane Verabreichung zugelassen, aber die Zulassung von Health Canada für die subkutane (sc) Verabreichung sowohl für Dexmedetomidin als auch für Midazolam wird vor Beginn der Studie eingeholt, um die Verwendung der bevorzugten subkutanen Verabreichung (anstatt intravenös) zu ermöglichen. im palliativmedizinischen Umfeld. Das Ziel dieser Studie ist es, die Durchführbarkeit und methodischen Probleme zu bewerten, bevor Probanden in eine größere, multizentrische RCT aufgenommen werden, um die Wirksamkeit von Dexmedetomidin bei der Kontrolle von Schmerzen, Dyspnoe, Übelkeit und/oder Delirium im Vergleich zu Midazolam zu bewerten. Insgesamt werden die Ergebnisse dieses Forschungsprogramms (Pilot-RCT und multizentrische RCT) wichtige Informationen sowohl für Kliniker als auch für Entscheidungsträger im Gesundheitsbereich zur Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs mit schwer kontrollierbaren oder hartnäckigen Symptomen liefern.

FRAGESTELLUNG:

Das übergeordnete Ziel der Forscher ist die Beantwortung der folgenden Frage: Verbessert Dexmedetomidin die Kontrolle von Schmerzen, Dyspnoe, Übelkeit und/oder Delirium, jedoch mit verbesserter Weckfähigkeit im Vergleich zu Midazolam bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs? Für die Zwecke dieser Pilotstudie werden sich die Prüfärzte jedoch mit der folgenden Frage befassen: Wie ist die Machbarkeit einer multizentrischen RCT, die Dexmedetomidin mit Midazolam vergleicht, zur Verbesserung der Kontrolle von Schmerzen, Dyspnoe, Übelkeit und/oder Delirium bei fortgeschrittenen Krebspatienten?

FORSCHUNGSSCHWERPUNKTE):

Die Ziele dieser Pilotstudie sind:

• Identifizierung von Vermittlern und Hindernissen für die Rekrutierung und Zustimmung zur Palliativversorgung von fortgeschrittenen Krebspatienten
• Bewertung der Reizung an der Stelle bei der Verabreichung von Dexmedetomidin durch subkutane Dauerinfusion als alternativer Weg zur intravenösen Dauerinfusion bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs
• Um die Durchführbarkeit der Erhebung von Studienmaßnahmen zu bewerten
• Um den Nutzen einer neuen Studienmessung der akzeptablen Verbesserung der Symptome zu bewerten, wie sie von Patient, Familie und Personal bewertet wird

Weitere interessante Ziele sind:

• Vergleich der Erregbarkeit von Palliativpatienten mit fortgeschrittenem Krebs, wenn die Symptome mit Dexmedetomidin im Vergleich zu Midazolam kontrolliert werden
• Vergleich von Schmerzen, Dyspnoe, Übelkeit, Deliriumssymptomen bei Palliativpatienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mit Dexmedetomidin sediert wurden, im Vergleich zu Midazolam