Pilotstudie som jämför behandling med dexmedetomidin med midazolam för symtomkontroll hos avancerade cancerpatienter

INTRODUKTION OCH BAKGRUND

Avancerade cancerpatienter som närmar sig livets slut lider av smärta, ångest och andra symtom som kan vara mycket svåra att kontrollera. Den nuvarande praxisen inom Fraser Health Authority är att ta emot dessa patienter på en av tre tertiära palliativa vårdenheter (TPCU) för smärt- och symptomhantering. Efter inskrivning, om smärt- och symtomlindrande åtgärder är otillräckliga, ges patienterna en kontinuerlig subkutan infusion (CSCI) av läkemedlet midazolam för symtomhantering. Även om det är effektivt, gör sedering med midazolam ofta patienterna oförmögna att äta eller dricka eller interagera med sin omgivning.

Dexmedetomidin är ett unikt och lovande medel för att hantera svåra symtom hos palliativa patienter i slutet av livet. Förutom att ge proportionell sedering för symtomkontroll, jämfört med midazolam, har dexmedetomidin de ytterligare egenskaperna att ge förbättrad hantering av smärta, dyspné och delirium. Av särskilt intresse för patienter som vill fortsätta vara delaktiga i beslutsfattande och för att kunna kommunicera med nära och kära i livets slutskede är kvaliteten på rousbarhet som är möjlig när dexmedetomidin används för sedering istället för midazolam. Dessa egenskaper har studerats väl i intensivvårds- och anestesilitteraturen men inte i den palliativa miljön.

SYFTE OCH MOTIVERING

För närvarande är standardvård för patienter med svåra eller svårlösta symtom för patienter inlagda på de tertiära palliativa vårdenheterna i Fraser Health administrering av midazolam av CSCI enligt rekommendationerna i den evidensbaserade Fraser Health Authority (FHA) Hospice Palliative Care Program Symptom Guideline "Refractory Riktlinjer för symtom och palliativ sedering". Samma riktlinje säger att bland kriterierna för implementering av palliativ sedering terapi är att "i alla utom de mest ovanliga omständigheter förväntas döden inom timmar till dagar". Men många andra patienter med svåra eller svårlösta symtom har ett naturligt sjukdomsförlopp som är längre än "timmar till dagar". Dessa patienter skulle dra nytta av en grad av sedering som är proportionell mot svårighetsgraden av deras symtom. Därför, särskilt under dessa omständigheter, är ett annat alternativ än djup palliativ sedering med midazolam nödvändigt där patienten mycket ofta skulle vilja vara medveten om omgivningen och ändå inte vara förvirrad eller ha ont.

Trots många studier bland intensivvårds- och anestesipatienter har endast två rapporter med fyra patienter utvärderat användningen av dexmedetomidin i palliativ miljö. Det första fallet var en 45-årig man med cervikalt paragangliom, palliativ prestationsskala (PPS) 10 % med okontrollerad smärta, sömnlöshet, ångest och svår psykisk ångest. I kombination med morfin gav en kontinuerlig intravenös infusion (CIVI) av dexmedetomidin lindring av smärta och ångest inom 30 minuter. Patienten sov utan tecken på smärta, men snabb kommunikation med sin syster var möjlig. Infusionen fortsatte under 24 timmar med god fysisk och psykologisk symtomkontroll. Det andra fallet var 54-årig kvinna med bröstcancer, PPS 20%, delirium och hyperkalcemi. Behandlingen inkluderade även CIVI-morfin, haloperidol 10 mg/dag. Dexmedetomidine CIVI för 48 timmars infusion förbättrade agitation och patienten kunde förflytta sig ur sängen, sitta i en stol och kommunicera vid behov. När den intravenösa tillgången förlorades, sövdes patienten med midazolam CSCI 5 mg/timme och dog 72 timmar senare. Det tredje fallet var en 40-årig kvinna med avancerad livmoderhalscancer, PPS 10 %, njursvikt, hyperkalcemi, svårbehandlat upprört delirium och smärta vid rörelse. Behandlingen inkluderade CSCI-morfin, hydrering och haloperidol 8 mg/dag. Dexmedetomidininfusion förbättrade tillfälligt delirium i 5 timmar, men inte smärta vid rörelse. När rastlösheten återvände byttes dexmedetomidin till midazolam 12 mg/timme under 4 dagar tills patienten dog. Det fjärde fallet var en 46-årig kvinna med svårbehandlad rygg och vänster buksmärta som strålade in i hennes vänstra ben. Hon diagnostiserades med adenokarcinom av okänt primärt med en progressivt expanderande vänster retroperitoneal massa som involverade psoas-muskeln och intilliggande kotkroppar. Efter titreringsfasen av dexmedetomidin minskade smärtan till 6/10 mätt med en numerisk smärtskala som ansågs tolererbar av patienten. Det fanns ingen betydande sedering. På den tredje dagen ökade smärtan till 9/10. Eftersom det var patientens önskan att åka hem, istället för att titrera upp dexmedetomidin, påbörjades en kontinuerlig epidural med bupivicain och klonidin.

Pågående pågående studier av dexmedetomidinanvändning i palliativ vårdmiljö är begränsade till en fas II-studie av dexmedetomidin vid behandling av ångestsymtom hos avancerade cancerpatienter. Syftet med denna kohortstudie med nio patienter vid Duke University Medical Center är att bedöma effektiviteten av 3 separata doser av dexmedetomidin (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/timme genom kontinuerlig intravenös infusion) som tilläggsbehandling för svårbehandlad smärta, agitation och eller delirium hos terminalt sjuka cancerpatienter under deras sista levnadsvecka fram till döden. Sammantaget finns det begränsade bevis i litteraturen som vägleder praxis för att använda dexmedetomidin i palliativ vårdmiljö.

Med tanke på denna kunskapslucka föreslår utredarna att genomföra en pilot randomiserad kontrollerad studie (RCT) av dexmedetomidin CSCI jämfört med midazolam CSCI hos avancerade cancerpatienter i palliativ vård.

Den subkutana vägen väljs för denna pilotstudie som den föredragna vägen för läkemedelstillförsel eftersom denna överensstämmer med nuvarande standard för vård enligt FHA Hospice Palliative Care symptom guideline "Refractory Symptoms and Palliative Sedation Therapy Therapy Guideline": "Där det är möjligt, användning av midazolam med CSCI föredras för att möjliggöra responsiv titrering. I allmänhet är subkutan administrering att föredra framför intravenös administrering på grund av den praktiska fördelen med subkutan infusion och den större risken för apné när bolusinjektioner administreras intravenöst." "Den subkutana vägen är den vanligaste parenterala vägen inom palliativ vård", "Droger som ges via den subkutana vägen tenderar att ha en hög biotillgänglighet (vanligen nära 100 %)" "Subkutan infusion ger blodnivåer jämförbara med de från intravenös administrering", "Perfusion av subkutan vävnad liknar den i muskler, men absorptionshastigheten är långsammare."

Dexmedetomidin har framgångsrikt administrerats av CSCI i den pediatriska populationen, men har hittills inte använts av CSCI till palliativa vårdpatienter. Varken midazolam eller dexmedetomidin är för närvarande godkända för användning via subkutan väg, men Health Canada-godkännande kommer att erhållas för subkutan (SC) väg för både dexmedetomidin och midazolam innan studien påbörjas för att tillhandahålla användning av den föredragna subkutana vägen (över intravenös) i den palliativa miljön. Målet med denna studie är att utvärdera genomförbarheten och metodologiska frågor innan försökspersoner registreras i en större, multicenter RCT för att bedöma effektiviteten av dexmedetomidin för att kontrollera smärta, dyspné, illamående och/eller delirium jämfört med midazolam. Sammantaget kommer resultaten från detta forskningsprogram (pilot-RCT och multicenter-RCT) att ge viktig information för både läkare och hälsopolitiska beslutsfattare om användningen av dexmedetomidin hos patienter med avancerad cancer med svårkontrollerade eller svårbehandlade symtom.

FORSKNINGSFRÅGA:

Det övergripande målet för utredarna är att svara på följande fråga: Förbättrar dexmedetomidin kontrollen av smärta, dyspné, illamående och/eller delirium, men med förbättrad väsbarhet, jämfört med midazolam hos patienter med avancerad cancer? Men för syftet med denna pilotstudie kommer utredarna att ta upp följande fråga: Vad är genomförbarheten av en multicenter RCT som jämför dexmedetomidin med midazolam för att förbättra kontrollen av smärta, dyspné, illamående och/eller delirium hos avancerade cancerpatienter?

FORSKNINGSMÅL):

Målen för denna pilotstudie är:

• Att identifiera facilitatorer och hinder för att rekrytera och samtycka palliativ vård avancerade cancerpatienter
• Att bedöma irritation på platsen vid administrering av dexmedetomidin genom kontinuerlig subkutan infusion som en alternativ väg till kontinuerlig intravenös infusion hos avancerade cancerpatienter
• Att bedöma genomförbarheten av att samla in studieåtgärder
• För att bedöma användbarheten av en ny studie mätning av acceptabel förbättring av symtom som bedömts av patient, familj och personal

Andra mål av intresse är:

• Att jämföra upphetsning hos patienter med palliativ vård avancerad cancer när symtomen är kontrollerade med dexmedetomidin jämfört med midazolam
• För att jämföra smärta, dyspné, illamående, deliriumsymtom hos patienter med palliativ vård avancerad cancer som sederats med dexmedetomidin jämfört med midazolam