Estudio piloto que compara el tratamiento con dexmedetomidina con midazolam para el control de síntomas en pacientes con cáncer avanzado

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

Los pacientes con cáncer avanzado que se acercan al final de la vida sufren dolor, ansiedad y otros síntomas que pueden ser muy difíciles de controlar. La práctica actual dentro de la Autoridad de Salud de Fraser es admitir a estos pacientes en una de las tres unidades de cuidados paliativos terciarios (TPCU) para el control del dolor y los síntomas. Una vez ingresados, si las medidas para aliviar el dolor y los síntomas son insuficientes, los pacientes reciben una infusión subcutánea continua (CSCI) del fármaco midazolam para el control de los síntomas. Si bien es eficaz, la sedación con midazolam a menudo deja a los pacientes incapaces de comer o beber o interactuar con su entorno.

La dexmedetomidina es un agente único y prometedor para el manejo de síntomas intratables en pacientes paliativos al final de la vida. Además de proporcionar una sedación proporcional para el control de los síntomas, en comparación con el midazolam, la dexmedetomidina tiene los atributos adicionales de brindar un mejor manejo del dolor, la disnea y el delirio. De especial interés para los pacientes que quisieran seguir participando en la toma de decisiones y poder comunicarse con sus seres queridos al final de la vida es la calidad de la capacidad de despertar cuando se usa dexmedetomidina para la sedación en lugar de midazolam. Estas características han sido bien estudiadas en la literatura sobre UCI y anestesia, pero no en el entorno de cuidados paliativos.

PROPÓSITO Y JUSTIFICACIÓN

Actualmente, la atención estándar para pacientes con síntomas difíciles o intratables para pacientes ingresados ​​en las unidades de cuidados paliativos terciarios en Fraser Health es la administración de midazolam por CSCI como se recomienda en la Guía de síntomas del programa de cuidados paliativos de hospicio de la Autoridad de salud de Fraser (FHA) basada en evidencia "Refractory Síntomas y guía de terapia de sedación paliativa". La misma directriz establece que entre los criterios para la implementación de la terapia de sedación paliativa está que "en todas las circunstancias, excepto en las más inusuales, se anticipa la muerte en cuestión de horas o días". Sin embargo, muchos otros pacientes con síntomas difíciles o intratables tienen un curso natural de su enfermedad que dura más de 'horas o días'. Estos pacientes se beneficiarían de un grado de sedación proporcional a la gravedad de sus síntomas. Por lo tanto, particularmente en estas circunstancias, es necesaria una opción diferente a la sedación paliativa profunda con midazolam donde el paciente muy a menudo quisiera estar atento a quienes lo rodean y aún así no estar confundido o sin dolor.

A pesar de muchos estudios entre pacientes de UCI y anestesia, solo dos informes con cuatro pacientes han evaluado el uso de dexmedetomidina en el entorno de cuidados paliativos. El primer caso fue un hombre de 45 años con paraganglioma cervical, escala de rendimiento paliativo (PPS) 10% con dolor descontrolado, insomnio, ansiedad y malestar psicológico severo. En combinación con morfina, una infusión intravenosa continua (CIVI) de dexmedetomidina proporcionó alivio del dolor y la ansiedad en 30 minutos. El paciente dormía sin signos de dolor, pero fue posible comunicarse rápidamente con su hermana. La infusión continuó 24 hrs con buen control de síntomas físicos y psicológicos. El segundo caso fue una mujer de 54 años con cáncer de mama, SPP 20%, delirio e hipercalcemia. El tratamiento también incluyó morfina CIVI, haloperidol 10 mg/día. La infusión de dexmedetomidina CIVI durante 48 horas mejoró la agitación y el paciente pudo levantarse de la cama, sentarse en una silla y comunicarse cuando fue necesario. Cuando se perdió el acceso intravenoso, el paciente fue sedado con midazolam CSCI 5 mg/h y falleció 72 horas después. El tercer caso era una mujer de 40 años con cáncer de cérvix avanzado, SPP 10%, insuficiencia renal, hipercalcemia, delirio agitado intratable y dolor con el movimiento. El tratamiento incluyó CSCI morfina, hidratación y haloperidol 8 mg/día. La infusión de dexmedetomidina mejoró temporalmente el delirio durante 5 horas, pero no el dolor con el movimiento. Cuando volvió la inquietud, se cambió la dexmedetomidina por midazolam 12 mg/h durante los 4 días hasta la muerte del paciente. El cuarto caso era una mujer de 46 años con dolor de espalda intratable y dolor abdominopélvico izquierdo que se irradiaba a la pierna izquierda. Se le diagnosticó adenocarcinoma de origen primario desconocido con una masa retroperitoneal izquierda en expansión progresiva que afectaba al músculo psoas y los cuerpos vertebrales adyacentes. Después de la fase de titulación de la dexmedetomidina, el dolor disminuyó a 6/10 según lo medido por una escala numérica del dolor que el paciente consideró tolerable. No hubo sedación significativa. Al tercer día, el dolor aumentó a 9/10. Como el paciente deseaba irse a casa, en lugar de aumentar la dosis de dexmedetomidina, se inició una peridural continua con bupivcaína y clonidina.

Los estudios actuales en curso sobre el uso de dexmedetomidina en el entorno de cuidados paliativos se limitan a un estudio de fase II de dexmedetomidina en el tratamiento de los síntomas de angustia en pacientes con cáncer avanzado. El objetivo de este estudio de cohorte de nueve pacientes en el Centro Médico de la Universidad de Duke es evaluar la efectividad de 3 dosis separadas de dexmedetomidina (0.7, 1.5, 2.5 mg/kg/hr por infusión intravenosa continua) como tratamiento complementario para el dolor intratable, la agitación y/o delirio en pacientes con cáncer terminal en su última semana de vida hasta la muerte. En general, existe evidencia limitada en la literatura para guiar la práctica del uso de dexmedetomidina en el entorno de cuidados paliativos.

Dada esta brecha en el conocimiento, los investigadores proponen realizar un ensayo controlado aleatorizado (ECA) piloto de CSCI de dexmedetomidina en comparación con CSCI de midazolam en pacientes con cáncer avanzado en el entorno de cuidados paliativos.

La ruta subcutánea se elige para este estudio piloto como la ruta preferida de administración de medicamentos, ya que se ajusta al estándar actual de atención de acuerdo con la guía de síntomas de cuidados paliativos de hospicio de la FHA "Pauta de síntomas refractarios y terapia de sedación paliativa": "Cuando sea factible, el uso de Se prefiere midazolam por CSCI para permitir una titulación sensible. En general, se prefiere la administración subcutánea a la intravenosa debido a la ventaja práctica de la infusión subcutánea y al mayor riesgo de apnea cuando las inyecciones en bolo se administran por vía intravenosa". "La vía subcutánea es la vía parenteral más utilizada en cuidados paliativos", "Los fármacos administrados por vía subcutánea suelen tener una alta biodisponibilidad (generalmente cercana al 100 %)" "La infusión subcutánea proporciona niveles en sangre comparables a los de la administración intravenosa", "La perfusión del tejido subcutáneo es similar a la del músculo, pero la tasa de absorción es más lenta".

La dexmedetomidina ha sido administrada con éxito por CSCI en la población pediátrica, pero hasta ahora no ha sido utilizada por CSCI en pacientes de cuidados paliativos. Ni el midazolam ni la dexmedetomidina están aprobados actualmente para su uso por vía subcutánea, pero se obtendrá la aprobación de Health Canada para la vía subcutánea (SC) tanto para la dexmedetomidina como para el midazolam antes de comenzar el estudio para permitir el uso de la vía subcutánea preferida (sobre la intravenosa) en el entorno de los cuidados paliativos. El objetivo de este ensayo es evaluar la viabilidad y las cuestiones metodológicas antes de inscribir a los sujetos en un ECA multicéntrico más grande para evaluar la eficacia de la dexmedetomidina para controlar el dolor, la disnea, las náuseas o el delirio en comparación con midazolam. En conjunto, los hallazgos de este programa de investigación (ECA piloto y ECA multicéntrico) proporcionarán información crítica tanto para los médicos como para los responsables de la formulación de políticas de salud sobre el uso de dexmedetomidina en pacientes con cáncer avanzado con síntomas difíciles de controlar o intratables.

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN:

El objetivo general de los investigadores es responder a la siguiente pregunta: ¿La dexmedetomidina mejora el control del dolor, la disnea, las náuseas y/o el delirio, pero con una mayor capacidad de despertar, en comparación con midazolam en pacientes con cáncer avanzado? Sin embargo, para los fines de este estudio piloto, los investigadores abordarán la siguiente pregunta: ¿Cuál es la viabilidad de un ECA multicéntrico que compare dexmedetomidina con midazolam para mejorar el control del dolor, la disnea, las náuseas o el delirio en pacientes con cáncer avanzado?

INVESTIGAR OBJETIVOS):

Los objetivos de este estudio piloto son:

• Identificar los facilitadores y las barreras para reclutar y consentir pacientes con cáncer avanzado en cuidados paliativos
• Evaluar la irritación del sitio cuando se administra dexmedetomidina mediante infusión subcutánea continua como vía alternativa a la infusión intravenosa continua en pacientes con cáncer avanzado
• Evaluar la viabilidad de recopilar las medidas del estudio
• Evaluar la utilidad de una nueva medida de estudio de la mejoría aceptable de los síntomas evaluada por el paciente, la familia y el personal

Otros objetivos de interés son:

• Comparar la capacidad de despertar de los pacientes con cáncer avanzado en cuidados paliativos cuando los síntomas se controlan con dexmedetomidina en comparación con midazolam
• Comparar los síntomas de dolor, disnea, náuseas y delirio de pacientes con cáncer avanzado en cuidados paliativos sedados con dexmedetomidina en comparación con midazolam