Étude pilote comparant le traitement par la dexmédétomidine au midazolam pour le contrôle des symptômes chez les patients atteints d'un cancer avancé

INTRODUCTION ET CONTEXTE

Les patients atteints d'un cancer avancé en fin de vie souffrent de douleur, d'anxiété et d'autres symptômes qui peuvent être très difficiles à contrôler. La pratique actuelle au sein de la Fraser Health Authority consiste à admettre ces patients dans l'une des trois unités de soins palliatifs tertiaires (TPCU) pour la gestion de la douleur et des symptômes. Une fois admis, si les mesures de soulagement de la douleur et des symptômes sont insuffisantes, les patients reçoivent une perfusion sous-cutanée continue (CSCI) du médicament midazolam pour la gestion des symptômes. Bien qu'efficace, la sédation au midazolam laisse souvent les patients incapables de manger ou de boire ou d'interagir avec leur environnement.

La dexmédétomidine est un agent unique et prometteur pour la prise en charge des symptômes réfractaires chez les patients palliatifs en fin de vie. En plus de fournir une sédation proportionnelle pour le contrôle des symptômes, par rapport au midazolam, la dexmédétomidine a les attributs supplémentaires de fournir une meilleure gestion de la douleur, de la dyspnée et du délire. La qualité de la rousabilité possible lorsque la dexmédétomidine est utilisée pour la sédation au lieu du midazolam présente un intérêt particulier pour les patients qui souhaitent continuer à participer à la prise de décision et pouvoir communiquer avec leurs proches en fin de vie. Ces caractéristiques ont été bien étudiées dans la littérature de soins intensifs et d'anesthésie, mais pas dans l'environnement des soins palliatifs.

OBJET ET JUSTIFICATION

Actuellement, les soins standard pour les patients présentant des symptômes difficiles ou insolubles pour les patients admis dans les unités de soins palliatifs tertiaires de Fraser Health sont l'administration de midazolam par le CSCI, comme recommandé dans les lignes directrices sur les symptômes du programme de soins palliatifs de la Fraser Health Authority (FHA) "Refractory". Directives sur les symptômes et la sédation palliative". La même ligne directrice stipule que parmi les critères de mise en œuvre de la thérapie de sédation palliative, il y a que "dans toutes les circonstances sauf les plus inhabituelles, la mort est anticipée en quelques heures à quelques jours". Cependant, de nombreux autres patients présentant des symptômes difficiles ou insolubles ont un cours naturel de leur maladie qui dure plus de « heures ou jours ». Ces patients bénéficieraient d'un degré de sédation proportionnel à la sévérité de leurs symptômes. Par conséquent, en particulier dans ces circonstances, une option autre que la sédation palliative profonde au midazolam est nécessaire lorsque le patient souhaiterait très souvent être conscient de son entourage et ne pas être confus ou souffrant.

Malgré de nombreuses études menées auprès de patients en soins intensifs et en anesthésie, seuls deux rapports portant sur quatre patients ont évalué l'utilisation de la dexmédétomidine dans l'environnement des soins palliatifs. Le premier cas était un homme de 45 ans avec un paragangliome cervical, échelle de performance palliative (PPS) 10% avec douleur non contrôlée, insomnie, anxiété et détresse psychologique sévère. Combinée à la morphine, une perfusion intraveineuse continue (CIVI) de dexmédétomidine a soulagé la douleur et l'anxiété en 30 minutes. Le patient dormait sans signe de douleur, mais une communication rapide avec sa sœur était possible. La perfusion s'est poursuivie 24 heures avec un bon contrôle des symptômes physiques et psychologiques. Le deuxième cas était une femme de 54 ans atteinte d'un cancer du sein, d'un SPP de 20 %, d'un délire et d'une hypercalcémie. Le traitement comprenait également de la morphine CIVI, de l'halopéridol 10 mg/jour. La dexmédétomidine CIVI en perfusion de 48 heures a amélioré l'agitation et le patient a pu sortir du lit, s'asseoir sur une chaise et communiquer si nécessaire. Lorsque l'accès intraveineux a été perdu, le patient a été mis sous sédation avec du midazolam CSCI 5 mg/h et est décédé 72 heures plus tard. Le troisième cas était une femme de 40 ans atteinte d'un cancer avancé du col de l'utérus, d'un SPP de 10 %, d'une insuffisance rénale, d'une hypercalcémie, d'un délire agité réfractaire et de douleurs au mouvement. Le traitement comprenait la morphine CSCI, l'hydratation et l'halopéridol 8 mg/jour. La perfusion de dexmédétomidine a temporairement amélioré le délire pendant 5 heures, mais pas la douleur lors des mouvements. Lorsque l'agitation est revenue, la dexmédétomidine a été changée en midazolam 12 mg/h pendant les 4 jours jusqu'au décès du patient. Le quatrième cas était une femme de 46 ans avec un dos intraitable et des douleurs abdomino-pelviennes gauches irradiant dans sa jambe gauche. Elle a été diagnostiquée avec un adénocarcinome primitif inconnu avec une masse rétropéritonéale gauche en expansion progressive impliquant le muscle psoas et les corps vertébraux adjacents. Après la phase de titration de la dexmédétomidine, la douleur a diminué à 6/10, mesurée par une échelle numérique de la douleur considérée comme tolérable par le patient. Il n'y avait pas de sédation significative. Au troisième jour, la douleur est passée à 9/10. Comme c'était le souhait du patient de rentrer chez lui, au lieu d'augmenter la dose de dexmédétomidine, une péridurale continue a été débutée avec de la bupivicaïne et de la clonidine.

Les études en cours sur l'utilisation de la dexmédétomidine dans l'environnement des soins palliatifs se limitent à une étude de phase II sur la dexmédétomidine dans le traitement des symptômes de détresse chez les patients atteints d'un cancer avancé. L'objectif de cette étude de cohorte de neuf patients au Duke University Medical Center est d'évaluer l'efficacité de 3 doses distinctes de dexmédétomidine (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/h en perfusion intraveineuse continue) comme traitement d'appoint pour la douleur réfractaire, l'agitation et/ou délire chez les patients cancéreux en phase terminale au cours de leur dernière semaine de vie jusqu'à leur décès. Dans l'ensemble, il existe peu de preuves dans la littérature pour guider la pratique de l'utilisation de la dexmédétomidine dans l'environnement des soins palliatifs.

Compte tenu de cette lacune dans les connaissances, les chercheurs proposent de mener un essai pilote randomisé contrôlé (ECR) de la dexmédétomidine CSCI par rapport au midazolam CSCI chez des patients atteints d'un cancer avancé dans le cadre des soins palliatifs.

La voie sous-cutanée est choisie pour cette étude pilote comme voie privilégiée d'administration du médicament, car elle est conforme à la norme de soins actuelle selon la directive sur les symptômes des soins palliatifs de la FHA "Refractory Symptoms and Palliative Sedation Therapy Guideline": "Lorsque cela est possible, l'utilisation de le midazolam par CSCI est préféré pour permettre un titrage réactif. En général, l'administration sous-cutanée est préférée à l'administration intraveineuse en raison de l'avantage pratique de la perfusion sous-cutanée et du plus grand risque d'apnée lorsque les injections en bolus sont administrées par voie intraveineuse". "La voie sous-cutanée est la voie parentérale la plus couramment utilisée en soins palliatifs", "Les médicaments administrés par voie sous-cutanée ont tendance à avoir une biodisponibilité élevée (généralement proche de 100 %)" "La perfusion sous-cutanée fournit des taux sanguins comparables à ceux de l'administration intraveineuse", "La perfusion du tissu sous-cutané est similaire à celle du muscle, mais le taux d'absorption est plus lent."

La dexmédétomidine a été administrée avec succès par le CSCI dans la population pédiatrique, mais jusqu'à présent, elle n'a pas été utilisée par le CSCI chez les patients en soins palliatifs. Ni le midazolam ni la dexmédétomidine ne sont actuellement approuvés pour une utilisation par voie sous-cutanée, mais l'approbation de Santé Canada sera obtenue pour la voie sous-cutanée (SC) à la fois pour la dexmédétomidine et le midazolam avant de commencer l'étude afin de prévoir l'utilisation de la voie sous-cutanée préférée (par rapport à la voie intraveineuse) dans le milieu des soins palliatifs. L'objectif de cet essai est d'évaluer la faisabilité et les problèmes méthodologiques avant de recruter des sujets dans un ECR multicentrique plus vaste pour évaluer l'efficacité de la dexmédétomidine dans le contrôle de la douleur, de la dyspnée, des nausées et/ou du délire par rapport au midazolam. Dans l'ensemble, les résultats de ce programme de recherche (ECR pilote et ECR multicentrique) fourniront des informations essentielles aux cliniciens et aux décideurs en matière de santé sur l'utilisation de la dexmédétomidine chez les patients atteints d'un cancer avancé présentant des symptômes difficiles à contrôler ou insolubles.

QUESTION DE RECHERCHE:

L'objectif global des chercheurs est de répondre à la question suivante : la dexmédétomidine améliore-t-elle le contrôle de la douleur, de la dyspnée, des nausées et/ou du délire, mais avec une amélioration de la rousabilité, par rapport au midazolam chez les patients atteints d'un cancer avancé ? Cependant, pour les besoins de cette étude pilote, les chercheurs répondront à la question suivante : Quelle est la faisabilité d'un ECR multicentrique comparant la dexmédétomidine au midazolam pour améliorer le contrôle de la douleur, de la dyspnée, des nausées et/ou du délire chez les patients atteints d'un cancer avancé ?

OBJECTIFS DE RECHERCHE):

Les objectifs de cette étude pilote sont :

• Identifier les facilitateurs et les obstacles au recrutement et au consentement des patients atteints de cancer avancé en soins palliatifs
• Évaluer l'irritation du site lors de l'administration de dexmédétomidine par perfusion sous-cutanée continue comme voie alternative à la perfusion intraveineuse continue chez les patients atteints d'un cancer avancé
• Évaluer la faisabilité de la collecte des mesures d'étude
• Évaluer l'utilité d'une nouvelle mesure d'étude de l'amélioration acceptable des symptômes telle qu'évaluée par le patient, la famille et le personnel

Les autres objectifs d'intérêt sont :

• Comparer l'éveil des patients atteints d'un cancer avancé en soins palliatifs lorsque les symptômes sont contrôlés avec la dexmédétomidine par rapport au midazolam
• Comparer la douleur, la dyspnée, les nausées et les symptômes de délire des patients atteints d'un cancer avancé en soins palliatifs sous sédation avec dexmédétomidine par rapport au midazolam