Pilotundersøgelse, der sammenligner behandling med dexmedetomidin med midazolam til symptomkontrol hos avancerede kræftpatienter

INTRODUKTION OG BAGGRUND

Avancerede kræftpatienter, der nærmer sig livets afslutning, lider af smerter, angst og andre symptomer, som kan være meget svære at kontrollere. Den nuværende praksis i Fraser Health Authority er at indlægge disse patienter på en af ​​tre tertiære palliative enheder (TPCU'er) til smerte- og symptombehandling. Efter indlæggelse, hvis smerte- og symptomlindrende foranstaltninger er utilstrækkelige, gives patienterne en kontinuerlig subkutan infusion (CSCI) af lægemidlet midazolam til symptombehandling. Selvom det er effektivt, efterlader sedation med midazolam ofte patienter ude af stand til at spise eller drikke eller interagere med deres omgivelser.

Dexmedetomidin er et unikt og lovende middel til håndtering af vanskelige symptomer hos palliative patienter i slutningen af ​​livet. Ud over at give proportional sedation til symptomkontrol, sammenlignet med midazolam, har dexmedetomidin de yderligere egenskaber, som giver forbedret håndtering af smerter, dyspnø og delirium. Af særlig interesse for patienter, der gerne vil fortsætte med at være involveret i beslutningstagningen og være i stand til at kommunikere med deres kære i slutningen af ​​livet, er kvaliteten af ​​rousability, der er mulig, når dexmedetomidin anvendes til sedation i stedet for midazolam. Disse funktioner er blevet grundigt undersøgt i intensivafdelingen og anæstesilitteraturen, men ikke i det palliative miljø.

FORMÅL OG BEGRUNDELSE

I øjeblikket er standardbehandling til patienter med vanskelige eller uoverskuelige symptomer for patienter indlagt på de tertiære palliative afdelinger i Fraser Health administration af midazolam af CSCI som anbefalet i den evidensbaserede Fraser Health Authority (FHA) Hospice Palliative Care Program Symptom Guideline "Refraktær" Symptomer og Palliativ Sedationsterapi Retningslinje". I samme retningslinje hedder det, at blandt kriterierne for implementering af palliativ sedationsterapi er, at "i alle undtagen de mest usædvanlige omstændigheder forventes døden inden for timer til dage". Men mange andre patienter med svære eller vanskelige symptomer har et naturligt sygdomsforløb, der er længere end 'timer til dage'. Disse patienter vil have gavn af en grad af sedation, der er proportional med sværhedsgraden af ​​deres symptomer. Derfor, især under disse omstændigheder, er en anden mulighed end dyb palliativ sedation med midazolam nødvendig, hvor patienten meget ofte gerne vil være opmærksom på dem omkring dem og stadig ikke være forvirret eller have smerter.

På trods af mange undersøgelser blandt intensiv- og anæstesipatienter har kun to rapporter med fire patienter evalueret brugen af ​​dexmedetomidin i det palliative miljø. Det første tilfælde var en 45-årig mand med cervikal paragangliom, palliativ præstationsskala (PPS) 10% med ukontrollerede smerter, søvnløshed, angst og alvorlig psykologisk lidelse. Kombineret med morfin gav en kontinuerlig intravenøs infusion (CIVI) af dexmedetomidin lindring af smerte og angst inden for 30 minutter. Patienten sov uden tegn på smerte, men hurtig kommunikation med sin søster var mulig. Infusionen fortsatte i 24 timer med god fysisk og psykologisk symptomkontrol. Det andet tilfælde var en 54-årig kvinde med brystkræft, PPS 20%, delirium og hypercalcæmi. Behandlingen omfattede også CIVI morfin, haloperidol 10 mg/dag. Dexmedetomidin CIVI til 48 timers infusion forbedrede agitation, og patienten var i stand til at flytte ud af sengen, sidde i en stol og kommunikere, når det var nødvendigt. Da den intravenøse adgang gik tabt, blev patienten bedøvet med midazolam CSCI 5 mg/time og døde 72 timer senere. Det tredje tilfælde var en 40-årig kvinde med fremskreden livmoderhalskræft, PPS 10%, nyresvigt, hypercalcæmi, uoverskuelig agiteret delirium og smerter ved bevægelse. Behandlingen omfattede CSCI-morfin, hydrering og haloperidol 8 mg/dag. Dexmedetomidininfusion forbedrede delirium midlertidigt i 5 timer, men ikke smerter ved bevægelse. Da rastløsheden vendte tilbage, blev dexmedetomidin ændret til midazolam 12 mg/time i de 4 dage, indtil patienten døde. Det fjerde tilfælde var en 46-årig kvinde med vanskelig ryg og smerter i venstre mave, der strålede ind i hendes venstre ben. Hun blev diagnosticeret med adenokarcinom af ukendt primær med en progressivt ekspanderende venstre retroperitoneal masse, der involverede psoas-musklen og tilstødende hvirvellegemer. Efter titreringsfasen af ​​dexmedetomidin faldt smerten til 6/10 målt ved en numerisk smerteskala, som blev anset for tolerabel af patienten. Der var ingen væsentlig sedation. På den tredje dag steg smerten til 9/10. Da det var patientens ønske at tage hjem, blev der i stedet for optitrering af dexmedetomidin startet en kontinuerlig epidural med bupivicain og clonidin.

Aktuelle igangværende undersøgelser af dexmedetomidinbrug i det palliative miljø er begrænset til et fase II studie af dexmedetomidin til behandling af symptomer på angst hos fremskredne cancerpatienter. Formålet med dette kohortestudie på ni patienter ved Duke University Medical Center er at vurdere effektiviteten af ​​3 separate doser af dexmedetomidin (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/time ved kontinuerlig intravenøs infusion) som tillægsbehandling for vanskelige smerter, agitation. og eller delirium hos uhelbredeligt syge kræftpatienter i deres sidste uge af livet indtil døden. Samlet set er der begrænset evidens i litteraturen til at vejlede i praksis med at bruge dexmedetomidin i det palliative miljø.

I lyset af denne mangel i viden foreslår efterforskerne at udføre et pilot randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) af dexmedetomidin CSCI sammenlignet med midazolam CSCI hos fremskredne cancerpatienter i palliativ pleje.

Den subkutane vej er valgt til denne pilotundersøgelse som den foretrukne vej for lægemiddellevering, da denne er i overensstemmelse med den nuværende standard for pleje i henhold til FHA Hospice Palliative Care symptom guideline "Refractory Symptoms and Palliative Sedation Therapy Guideline": "Hvor det er muligt, brug af midazolam med CSCI foretrækkes for at tillade responsiv titrering. Generelt foretrækkes subkutan administration frem for intravenøs administration på grund af den praktiske fordel ved subkutan infusion og den større risiko for apnø, når bolusinjektioner administreres intravenøst". "Den subkutane vej er den mest almindeligt anvendte parenterale vej i palliativ behandling", "Lægemidler givet via den subkutane vej har en tendens til at have en høj biotilgængelighed (generelt tæt på 100 %)" "Subkutan infusion giver blodniveauer sammenlignelige med dem fra intravenøs administration", "Perfusion af subkutant væv svarer til muskel, men absorptionshastigheden er langsommere."

Dexmedetomidin er med succes blevet administreret af CSCI i den pædiatriske population, men er indtil videre ikke blevet brugt af CSCI til palliative patienter. Hverken midazolam eller dexmedetomidin er i øjeblikket godkendt til brug via den subkutane vej, men Health Canada-godkendelse vil blive opnået for den subkutane (SC) vej for både dexmedetomidin og midazolam, før undersøgelsen påbegyndes for at give mulighed for brug af den foretrukne subkutane vej (over intravenøs) i det palliative miljø. Målet med dette forsøg er at vurdere gennemførligheden og metodiske spørgsmål, før forsøgspersoner indskrives i en større, multicenter RCT for at vurdere effektiviteten af ​​dexmedetomidin til at kontrollere smerte, dyspnø, kvalme og/eller delirium sammenlignet med midazolam. Alt i alt vil resultaterne fra dette forskningsprogram (pilot-RCT og multicenter-RCT) give kritisk information til både klinikere og sundhedspolitiske beslutningstagere om brugen af ​​dexmedetomidin hos patienter med fremskreden cancer med vanskelige at kontrollere eller vanskelige symptomer.

FORSKNINGSSPØRGSMÅL:

Det overordnede mål for efterforskerne er at besvare følgende spørgsmål: Forbedrer dexmedetomidin kontrol af smerter, dyspnø, kvalme og/eller delirium, men med forbedret rousability sammenlignet med midazolam hos patienter med fremskreden cancer? Men med henblik på dette pilotstudie vil efterforskerne tage fat på følgende spørgsmål: Hvad er gennemførligheden af ​​en multicenter RCT, der sammenligner dexmedetomidin med midazolam til at forbedre kontrollen af ​​smerte, dyspnø, kvalme og/eller delirium hos fremskredne cancerpatienter?

FORSKNINGSMÅL:

Målene for denne pilotundersøgelse er:

• At identificere facilitatorer og barrierer for at rekruttere og give samtykke til palliativ behandling avancerede cancerpatienter
• At vurdere lokalirritation ved administration af dexmedetomidin ved kontinuerlig subkutan infusion som en alternativ vej til kontinuerlig intravenøs infusion hos fremskredne cancerpatienter
• At vurdere gennemførligheden af ​​at indsamle undersøgelsesforanstaltninger
• At vurdere nytten af ​​en ny undersøgelse måling af acceptabel forbedring af symptomer som vurderet af patient, familie og personale

Andre mål af interesse er:

• At sammenligne arousability af palliativ behandling avancerede cancerpatienter, når symptomerne er kontrolleret med dexmedetomidin sammenlignet med midazolam
• For at sammenligne smerte, dyspnø, kvalme, deliriumssymptomer hos palliativ kræftpatienter i avanceret behandling sederet med dexmedetomidin sammenlignet med midazolam