Estudo piloto comparando tratamento com dexmedetomidina e midazolam para controle de sintomas em pacientes com câncer avançado

INTRODUÇÃO E CONTEXTUALIZAÇÃO

Pacientes com câncer avançado que se aproximam do fim da vida sofrem de dor, ansiedade e outros sintomas que podem ser muito difíceis de controlar. A prática atual dentro da Fraser Health Authority é internar esses pacientes em uma das três unidades terciárias de cuidados paliativos (TPCUs) para tratamento da dor e dos sintomas. Uma vez admitidos, se as medidas de alívio da dor e dos sintomas forem insuficientes, os pacientes recebem uma infusão subcutânea contínua (CSCI) do medicamento midazolam para o controle dos sintomas. Embora eficaz, a sedação com midazolam geralmente deixa os pacientes incapazes de comer, beber ou interagir com o ambiente.

A dexmedetomidina é um agente único e promissor para o manejo de sintomas intratáveis ​​em pacientes paliativos no final da vida. Além de proporcionar sedação proporcional para controle dos sintomas, em comparação com o midazolam, a dexmedetomidina tem atributos adicionais de proporcionar melhor controle da dor, dispneia e delirium. De especial interesse para os pacientes que gostariam de continuar envolvidos na tomada de decisões e serem capazes de se comunicar com seus entes queridos no final da vida é a qualidade da capacidade de despertar possível quando a dexmedetomidina é usada para sedação em vez do midazolam. Esses recursos foram bem estudados na literatura de UTI e anestesia, mas não no ambiente de cuidados paliativos.

OBJETIVO E JUSTIFICAÇÃO

Atualmente, o tratamento padrão para pacientes com sintomas difíceis ou intratáveis ​​para pacientes internados nas unidades terciárias de cuidados paliativos na Fraser Health é a administração de midazolam por CSCI, conforme recomendado na diretriz baseada em evidências do programa de cuidados paliativos Fraser Health Authority (FHA) Hospice Diretriz de Sintomas e Terapia de Sedação Paliativa". A mesma diretriz afirma que entre os critérios para a implementação da terapia de sedação paliativa está que "em todas as circunstâncias, exceto nas mais incomuns, a morte é antecipada dentro de horas a dias". No entanto, muitos outros pacientes com sintomas difíceis ou intratáveis ​​têm um curso natural de sua doença que dura mais de 'horas a dias'. Esses pacientes se beneficiariam de um grau de sedação proporcional à gravidade de seus sintomas. Portanto, particularmente nessas circunstâncias, é necessária uma opção diferente da sedação paliativa profunda com midazolam, quando o paciente muitas vezes gostaria de estar ciente das pessoas ao seu redor e ainda assim não ficar confuso ou com dor.

Apesar de muitos estudos entre pacientes de UTI e anestesia, apenas dois relatos com quatro pacientes avaliaram o uso de dexmedetomidina no ambiente de cuidados paliativos. O primeiro caso foi um homem de 45 anos com paraganglioma cervical, escala de desempenho paliativo (PPS) 10% com dor descontrolada, insônia, ansiedade e sofrimento psicológico grave. Combinada com morfina, uma infusão intravenosa contínua (CIVI) de dexmedetomidina proporcionou alívio da dor e ansiedade em 30 minutos. O paciente dormia sem sinais de dor, mas foi possível uma comunicação imediata com a irmã. A infusão continuou 24 horas com bom controle dos sintomas físicos e psicológicos. O segundo caso foi uma mulher de 54 anos com câncer de mama, PPS 20%, delirium e hipercalcemia. O tratamento também incluiu CIVI morfina, haloperidol 10 mg/dia. A infusão de dexmedetomidina CIVI por 48 horas melhorou a agitação e o paciente foi capaz de se transferir da cama, sentar em uma cadeira e se comunicar quando necessário. Quando o acesso intravenoso foi perdido, o paciente foi sedado com midazolam CSCI 5 mg/h e morreu 72 horas depois. O terceiro caso foi uma mulher de 40 anos com câncer cervical avançado, PPS 10%, insuficiência renal, hipercalcemia, delirium agitado intratável e dor ao movimento. O tratamento incluiu morfina CSCI, hidratação e haloperidol 8 mg/dia. A infusão de dexmedetomidina melhorou temporariamente o delírio por 5 horas, mas não a dor ao movimento. Quando a inquietação voltou, a dexmedetomidina foi trocada por midazolam 12 mg/h por 4 dias até o óbito do paciente. O quarto caso foi uma mulher de 46 anos com dor nas costas intratável e dor abdominopélvica esquerda irradiando para a perna esquerda. Ela foi diagnosticada com adenocarcinoma de origem desconhecida com uma massa retroperitoneal esquerda em expansão progressiva envolvendo o músculo psoas e corpos vertebrais adjacentes. Após a fase de titulação da dexmedetomidina, a dor diminuiu para 6/10 medida por uma escala numérica de dor que foi considerada tolerável pelo paciente. Não houve sedação significativa. No terceiro dia, a dor aumentou para 9/10. Como era desejo da paciente ir para casa, ao invés de aumentar a titulação da dexmedetomidina, foi iniciada peridural contínua com bupivicaína e clonidina.

Os estudos atuais em andamento sobre o uso de dexmedetomidina no ambiente de cuidados paliativos são limitados a um estudo de Fase II de dexmedetomidina no tratamento de sintomas de angústia em pacientes com câncer avançado. O objetivo deste estudo de coorte de nove pacientes no Duke University Medical Center é avaliar a eficácia de 3 doses separadas de dexmedetomidina (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/h por infusão intravenosa contínua) como tratamento adicional para dor intratável, agitação e/ou delirium em pacientes com câncer terminal em sua última semana de vida até a morte. No geral, há evidências limitadas na literatura para orientar a prática do uso de dexmedetomidina no ambiente de cuidados paliativos.

Dada essa lacuna no conhecimento, os investigadores propõem a realização de um estudo piloto randomizado controlado (RCT) de dexmedetomidina CSCI em comparação com midazolam CSCI em pacientes com câncer avançado no ambiente de cuidados paliativos.

A via subcutânea é escolhida para este estudo piloto como a via preferida de administração de medicamentos, pois está em conformidade com o padrão atual de atendimento de acordo com a diretriz de sintomas de cuidados paliativos do FHA Hospice "Diretriz de sintomas refratários e terapia de sedação paliativa": "Onde viável, o uso de midazolam por CSCI é preferido para permitir titulação responsiva. Em geral, a administração subcutânea é preferida à administração intravenosa devido à vantagem prática da infusão subcutânea e ao maior risco de apneia quando injeções em bolus são administradas por via intravenosa". "A via subcutânea é a via parenteral mais comumente utilizada em cuidados paliativos", "Medicamentos administrados por via subcutânea tendem a ter alta biodisponibilidade (geralmente próximo a 100%)" "A infusão subcutânea fornece níveis sanguíneos comparáveis ​​aos da administração intravenosa", "A perfusão do tecido subcutâneo é semelhante à do músculo, mas a taxa de absorção é mais lenta."

A dexmedetomidina foi administrada com sucesso por CSCI na população pediátrica, mas até agora não foi usada por CSCI em pacientes de cuidados paliativos. Nem o midazolam nem a dexmedetomidina estão atualmente aprovados para uso por via subcutânea, mas a aprovação da Health Canada será obtida para a via subcutânea (SC) para dexmedetomidina e midazolam antes de iniciar o estudo para fornecer o uso da via subcutânea preferencial (sobre intravenosa) no ambiente de cuidados paliativos. O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade e as questões metodológicas antes de inscrever os indivíduos em um RCT multicêntrico maior para avaliar a eficácia da dexmedetomidina no controle da dor, dispneia, náusea e/ou delírio em comparação com o midazolam. No total, as descobertas deste programa de pesquisa (ECR piloto e RCT multicêntrico) fornecerão informações críticas para médicos e formuladores de políticas de saúde sobre o uso de dexmedetomidina em pacientes com câncer avançado com sintomas difíceis de controlar ou intratáveis.

QUESTÃO DE PESQUISA:

O objetivo geral dos investigadores é responder à seguinte pergunta: a dexmedetomidina aumenta o controle da dor, dispneia, náusea e/ou delírio, mas com melhor capacidade de despertar, em comparação com o midazolam em pacientes com câncer avançado? No entanto, para os propósitos deste estudo piloto, os investigadores abordarão a seguinte questão: Qual é a viabilidade de um RCT multicêntrico comparando dexmedetomidina com midazolam para melhorar o controle da dor, dispneia, náusea e/ou delirium em pacientes com câncer avançado?

OBJETIVOS DE PESQUISA):

Os objetivos deste estudo piloto são:

• Identificar facilitadores e barreiras para recrutar e consentir pacientes com câncer avançado em cuidados paliativos
• Avaliar a irritação do local ao administrar dexmedetomidina por infusão subcutânea contínua como uma via alternativa à infusão intravenosa contínua em pacientes com câncer avançado
• Para avaliar a viabilidade de coletar medidas de estudo
• Avaliar a utilidade de uma nova medida de estudo de melhora aceitável dos sintomas, conforme avaliado pelo paciente, família e equipe

Outros objetivos de interesse são:

• Comparar a capacidade de despertar de pacientes com câncer avançado em cuidados paliativos quando os sintomas são controlados com dexmedetomidina em comparação com midazolam
• Comparar sintomas de dor, dispneia, náuseas e delirium em pacientes com câncer avançado em cuidados paliativos sedados com dexmedetomidina em comparação com midazolam