Pilottitutkimus, jossa verrattiin hoitoa deksmedetomidiinilla midatsolaamiin oireiden hallinnassa pitkälle edenneillä syöpäpotilailla

JOHDANTO JA TAUSTA

Pitkälle edenneet syöpäpotilaat, jotka lähestyvät elämänsä loppua, kärsivät kivusta, ahdistuksesta ja muista oireista, joita voi olla hyvin vaikea hallita. Fraser Health Authorityn nykyinen käytäntö on ottaa nämä potilaat johonkin kolmesta korkea-asteen palliatiivisen hoidon yksiköstä (TPCU) kivun ja oireiden hallintaa varten. Jos kipua ja oireita lievittävät toimenpiteet eivät ole riittäviä, potilaille annetaan jatkuvana subkutaanisena midatsolaami-infuusiona (CSCI) oireiden hallintaan. Vaikka midatsolaamin sedaatio on tehokasta, potilaat eivät usein pysty syömään tai juomaan tai olemaan vuorovaikutuksessa ympäristönsä kanssa.

Deksmedetomidiini on ainutlaatuinen ja lupaava aine palliatiivisten potilaiden vaikeiden oireiden hallintaan elämän lopussa. Sen lisäksi, että deksmedetomidiini tarjoaa suhteellista sedaatiota oireiden hallintaan, mitätsolaamiin verrattuna sillä on lisäominaisuuksia, jotka tarjoavat parannetun kivun, hengenahdistuksen ja deliriumin hallinnan. Potilaille, jotka haluavat jatkossakin olla mukana päätöksenteossa ja voidakseen kommunikoida läheisten kanssa, on erityisen kiinnostava kiihottavuuden laatu, joka on mahdollista, kun deksmedetomidiinia käytetään sedaatioon midatsolaamin sijaan. Näitä ominaisuuksia on tutkittu hyvin teho-osasto- ja anestesiakirjallisuudessa, mutta ei palliatiivisen hoidon ympäristössä.

TARKOITUS JA PERUSTELUT

Tällä hetkellä tavallinen hoito potilaille, joilla on vaikeita tai vaikeasti hoidettavia oireita Fraser Healthin korkea-asteen palliatiivisen hoidon yksiköille, on CSCI:n antama midatsolaami, kuten todisteisiin perustuvassa Fraser Health Authorityn (FHA) Hospice Palliative Care -ohjelman oireohjeessa "Refractory" suositellaan. Oireet ja palliatiivisen sedaation hoidon ohjeet". Samassa ohjeessa todetaan, että palliatiivisen sedaation hoidon kriteerien joukossa on se, että "kaikki paitsi kaikkein epätavallisimmat olosuhteet kuoleman odotetaan tapahtuvan tunneista päiviin". Kuitenkin monilla muilla potilailla, joilla on vaikeita tai hallitsemattomia oireita, sairauden luonnollinen kulku on pidempi kuin "tunneista päiviin". Nämä potilaat hyötyisivät asteittaisesta sedaatiosta, joka on verrannollinen heidän oireidensa vakavuuteen. Siksi erityisesti näissä olosuhteissa muu vaihtoehto kuin syvä palliatiivinen sedaatio midatsolaamilla on välttämätön silloin, kun potilas haluaa hyvin usein olla tietoinen ympärillään olevista eikä silti ole hämmentynyt tai kipeä.

Huolimatta monista tehohoito- ja anestesiapotilailla tehdyistä tutkimuksista, vain kahdessa neljän potilaan raportissa on arvioitu deksmedetomidiinin käyttöä palliatiivisessa hoitoympäristössä. Ensimmäinen tapaus oli 45-vuotias mies, jolla oli kohdunkaulan paragangliooma, palliatiivisen suorituskyvyn asteikko (PPS) 10 %, jolla oli hallitsematonta kipua, unettomuutta, ahdistusta ja vakavaa psyykkistä kärsimystä. Yhdessä morfiinin kanssa jatkuva suonensisäinen deksmedetomidiiniinfuusio (CIVI) helpotti kipua ja ahdistusta 30 minuutissa. Potilas nukkui ilman merkkejä kivusta, mutta nopea kommunikointi sisarensa kanssa oli mahdollista. Infuusio jatkui 24 tuntia hyvän fyysisen ja psyykkisen oireenhallinnan kanssa. Toinen tapaus oli 54-vuotias nainen, jolla oli rintasyöpä, PPS 20%, delirium ja hyperkalsemia. Hoito sisälsi myös CIVI-morfiinia, haloperidolia 10 mg/vrk. Dexmedetomidine CIVI 48 tunnin infuusio paransi levottomuutta ja potilas pystyi nousemaan sängystä, istumaan tuolilla ja kommunikoimaan tarvittaessa. Kun laskimonsisäinen pääsy katosi, potilas rauhoitettiin midatsolaami-CSCI:llä 5 mg/h ja hän kuoli 72 tuntia myöhemmin. Kolmas tapaus oli 40-vuotias nainen, jolla oli edennyt kohdunkaulan syöpä, PPS 10 %, munuaisten vajaatoiminta, hyperkalsemia, hallitsematon kiihtynyt delirium ja kipu liikkeistä. Hoito sisälsi CSCI-morfiinia, nesteytystä ja haloperidolia 8 mg/vrk. Deksmedetomidiini-infuusio paransi tilapäisesti deliriumia 5 tunnin ajan, mutta ei kipua liikkeestä. Kun levottomuus palasi, deksmedetomidiini vaihdettiin midatsolaamiin 12 mg/h 4 päivän ajaksi, kunnes potilas kuoli. Neljäs tapaus oli 46-vuotias nainen, jolla oli vaikea selkä ja vasen vatsalihaskipu, joka säteili hänen vasempaan jalkaansa. Hänellä diagnosoitiin tuntemattoman primaarisen adenokarsinooma, jonka vasemmanpuoleinen retroperitoneaalinen massa oli asteittain laajeneva, ja siinä oli mukana psoas-lihas ja viereiset nikamakappaleet. Deksmedetomidiinin titrausvaiheen jälkeen kipu väheni 6/10:een mitattuna numeerisella kipuasteikolla, jonka potilas piti siedettävänä. Mitään merkittävää sedaatiota ei ollut. Kolmantena päivänä kipu lisääntyi 9/10:een. Koska potilas halusi palata kotiin, deksmedetomidiinin titraamisen sijaan aloitettiin jatkuva epiduraali bupivikaiinilla ja klonidiinilla.

Nykyiset meneillään olevat tutkimukset deksmedetomidiinin käytöstä palliatiivisessa hoitoympäristössä rajoittuvat deksmedetomidiinin vaiheen II tutkimukseen edenneiden syöpäpotilaiden ahdistuksen oireiden hoidossa. Tämän Duke University Medical Centerin yhdeksän potilaan kohorttitutkimuksen tavoitteena on arvioida kolmen erillisen deksmedetomidiiniannoksen (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/tunti jatkuvana suonensisäisenä infuusiona) tehokkuutta lisähoitona vaikean kivun ja levottomuuden hoitoon. ja tai delirium parantumattomasti sairailla syöpäpotilailla heidän viimeisellä elinviikolla kuolemaan asti. Kaiken kaikkiaan kirjallisuudessa on vain vähän näyttöä, joka ohjaa deksmedetomidiinin käyttöä palliatiivisessa hoitoympäristössä.

Tämän tiedon puutteen vuoksi tutkijat ehdottavat satunnaistetun kontrolloidun pilottitutkimuksen (RCT) suorittamista deksmedetomidiini CSCI:stä midatsolaami CSCI:hen verrattuna pitkälle edenneillä syöpäpotilailla palliatiivisessa hoidossa.

Ihonalainen reitti valitaan tässä pilottitutkimuksessa ensisijaiseksi lääkkeenantoreitiksi, koska se noudattaa nykyistä hoitotasoa FHA:n Hospice Palliative Care -oireyhtymän ohjeen "Refractory Symptoms and Palliative Sedation Therapy Guideline" mukaisesti: "Mikäli mahdollista, käytetään midatsolaami CSCI:llä on edullinen herkän titrauksen mahdollistamiseksi. Yleensä ihonalaista antoa suositellaan suonensisäiseen antoon verrattuna ihonalaisen infuusion käytännön edun ja suuremman apneariskin vuoksi, kun bolusinjektiot annetaan suonensisäisesti. "Ihonalainen reitti on yleisimmin käytetty parenteraalinen reitti palliatiivisessa hoidossa", "Ihonalaisen reitin kautta annetuilla lääkkeillä on yleensä korkea hyötyosuus (yleensä lähes 100 %)" "Ihonalainen infuusio antaa veren pitoisuudet, jotka ovat verrattavissa suonensisäisen annostelun tasoihin", "Ihonalaisen kudoksen perfuusio on samanlaista kuin lihasten, mutta imeytymisnopeus on hitaampi."

CSCI on antanut deksmedetomidiinia menestyksekkäästi lapsiväestölle, mutta CSCI ei ole toistaiseksi käyttänyt sitä palliatiivisen hoidon potilailla. Midatsolaamia tai deksmedetomidiinia ei tällä hetkellä ole hyväksytty käytettäväksi ihonalaisesti, mutta Health Canadan hyväksyntä hankitaan ihonalaiselle (SC) reitille sekä deksmedetomidiinille että midatsolaamille ennen tutkimuksen aloittamista, jotta voidaan varmistaa suositellun ihonalaisen reitin (laskimoon verrattuna) käyttö. palliatiivisen hoidon ympäristössä. Tämän kokeen tavoitteena on arvioida toteutettavuutta ja metodologisia kysymyksiä, ennen kuin koehenkilöitä rekisteröidään suurempaan, monikeskustutkimukseen, jotta voidaan arvioida deksmedetomidiinin tehokkuutta kivun, hengenahdistuksen, pahoinvoinnin ja/tai deliriumin hallinnassa midatsolaamiin verrattuna. Kaiken kaikkiaan tämän tutkimusohjelman (pilotti-RCT ja monikeskus-RCT) tulokset tarjoavat kriittistä tietoa sekä lääkäreille että terveyspolitiikan päättäjille deksmedetomidiinin käytöstä potilailla, joilla on edennyt syöpä, jonka oireet ovat vaikeasti hallittavissa.

TUTKIMUSKYSYMYS:

Tutkijoiden yleistavoite on vastata seuraavaan kysymykseen: Tehostaako deksmedetomidiini kivun, hengenahdistuksen, pahoinvoinnin ja/tai deliriumin hallintaa, mutta parantaa kiihtyvyyttä mitätsolaamiin verrattuna potilailla, joilla on edennyt syöpä? Tässä pilottitutkimuksessa tutkijat kuitenkin käsittelevät seuraavaa kysymystä: Mikä on monikeskustutkimuksen toteutettavuus, jossa deksmedetomidiinia verrataan midatsolaamiin, tehostamaan kivun, hengenahdistuksen, pahoinvoinnin ja/tai deliriumin hallintaa pitkälle edenneillä syöpäpotilailla?

TUTKIMUSTAVOITTEET):

Tämän pilottitutkimuksen tavoitteet ovat:

• Tunnistaa helpottavat ja esteet edistyneiden syöpäpotilaiden värväämiselle ja suostumukselle
• Arvioimaan paikan ärsytystä, kun deksmedetomidiinia annetaan jatkuvana ihonalaisena infuusiona vaihtoehtona jatkuvalle laskimonsisäiselle infuusiolle edenneillä syöpäpotilailla
• Arvioida tutkimustoimenpiteiden keräämisen toteutettavuutta
• Arvioida uuden tutkimusmittauksen hyödyllisyyttä oireiden hyväksyttävästä paranemisesta potilaan, perheen ja henkilökunnan arvioimana

Muita kiinnostavia tavoitteita ovat:

• Vertaa palliatiivisen hoidon edenneiden syöpäpotilaiden heräävyyttä, kun oireita saadaan hallintaan deksmedetomidiinilla, verrattuna midatsolaamiin
• Vertailla palliatiivisen hoidon kipua, hengenahdistusta, pahoinvointia ja delirium-oireita deksmedetomidiinilla rauhoitettujen pitkälle edenneiden syöpäpotilaiden verrattuna midatsolaamiin