Пилотное исследование по сравнению лечения дексмедетомидином и мидазоламом для контроля симптомов у пациентов с запущенным раком

ВВЕДЕНИЕ И ПРЕДЫСТОРИЯ

Больные раком на поздних стадиях, приближающиеся к концу жизни, страдают от боли, беспокойства и других симптомов, которые бывает очень трудно контролировать. Текущая практика в Fraser Health Authority заключается в том, чтобы госпитализировать этих пациентов в одно из трех отделений третичной паллиативной помощи (TPCU) для лечения боли и симптомов. После госпитализации, если меры по облегчению боли и симптомов недостаточны, пациентам назначают непрерывную подкожную инфузию (ППК) препарата мидазолам для купирования симптомов. Несмотря на свою эффективность, седация мидазоламом часто приводит к тому, что пациенты не могут есть, пить или взаимодействовать с окружающей средой.

Дексмедетомидин является уникальным и многообещающим средством для лечения трудноизлечимых симптомов у паллиативных пациентов в конце жизни. В дополнение к обеспечению пропорциональной седации для контроля симптомов, по сравнению с мидазоламом, дексмедетомидин обладает дополнительными свойствами, обеспечивающими улучшенное купирование боли, одышки и делирия. Особый интерес для пациентов, которые хотели бы продолжать принимать решения и иметь возможность общаться с близкими в конце жизни, представляет возможность пробуждения при использовании для седации дексмедетомидина вместо мидазолама. Эти особенности хорошо изучены в литературе по отделениям интенсивной терапии и анестезии, но не в среде паллиативной помощи.

ЦЕЛЬ И ОБОСНОВАНИЕ

В настоящее время стандартным уходом за пациентами со сложными или неизлечимыми симптомами для пациентов, госпитализированных в отделения третичной паллиативной помощи в Fraser Health, является введение мидазолама CSCI, как рекомендовано в Руководстве по симптомам программы паллиативной помощи хосписов Fraser Health Authority (FHA) на основе фактических данных «Рефрактерные Руководство по симптомам и паллиативной седативной терапии». В том же руководстве говорится, что одним из критериев для проведения паллиативной седативной терапии является то, что «во всех случаях, кроме самых необычных, смерть ожидается в течение нескольких часов или дней». Однако у многих других пациентов с трудными или неизлечимыми симптомами естественное течение болезни длится дольше, чем «часы или дни». Этим пациентам будет полезна степень седации, которая пропорциональна тяжести их симптомов. Поэтому, особенно в этих обстоятельствах, необходим вариант, отличный от глубокой паллиативной седации мидазоламом, когда пациент очень часто хотел бы осознавать окружающих и при этом не смущаться и не испытывать боли.

Несмотря на множество исследований среди пациентов ОИТ и анестезиологических больных, только в двух отчетах с четырьмя пациентами оценивалось использование дексмедетомидина в условиях паллиативной помощи. Первый случай был у мужчины 45 лет с параганглиомой шейки матки, шкала паллиативной эффективности (PPS) 10% с неконтролируемой болью, бессонницей, тревогой и тяжелым психологическим дистрессом. В сочетании с морфином непрерывная внутривенная инфузия (CIVI) дексмедетомидина обеспечивала облегчение боли и беспокойства в течение 30 минут. Пациент спал без признаков боли, но оперативная связь с сестрой была возможна. Инфузию продолжали в течение 24 часов с хорошим контролем физических и психологических симптомов. Второй случай - женщина 54 лет с раком молочной железы, ППС 20%, делирием и гиперкальциемией. Лечение также включало СИВИ морфин, галоперидол 10 мг/сут. Инфузия дексмедетомидина CIVI в течение 48 часов уменьшала возбуждение, и пациент мог вставать с постели, сидеть в кресле и при необходимости общаться. При утрате внутривенного доступа пациенту была введена седация мидазоламом CSCI 5 мг/час, и он умер через 72 часа. Третий случай был у 40-летней женщины с распространенным раком шейки матки, ППС 10%, почечной недостаточностью, гиперкальциемией, некупируемым ажитированным делирием и болью при движении. Лечение включало CSCI морфин, гидратацию и галоперидол 8 мг/день. Инфузия дексмедетомидина временно уменьшила делирий на 5 часов, но не боль при движении. Когда беспокойство вернулось, дексмедетомидин был заменен на мидазолам 12 мг/ч в течение 4 дней, пока пациент не умер. Четвертый случай был у 46-летней женщины с непреодолимой болью в спине и левой брюшной полости, отдающей в левую ногу. У нее был диагностирован аденокарцинома неизвестной первичной формы с прогрессивно разрастающимся левым забрюшинным образованием, вовлекающим поясничную мышцу и соседние тела позвонков. После фазы титрования дексмедетомидина боль уменьшилась до 6/10 по числовой шкале боли, которую пациент считал переносимой. Существенного седативного эффекта не было. К третьему дню боль усилилась до 9/10. Поскольку пациент хотел вернуться домой, вместо повышения дозы дексмедетомидина была начата непрерывная эпидуральная анестезия бупивакаином и клонидином.

Текущие текущие исследования использования дексмедетомидина в условиях паллиативной помощи ограничены исследованием фазы II дексмедетомидина при лечении симптомов дистресса у пациентов с запущенным раком. Целью этого когортного исследования девяти пациентов в Медицинском центре Университета Дьюка является оценка эффективности 3 отдельных доз дексмедетомидина (0,7, 1,5, 2,5 мг/кг/ч путем непрерывной внутривенной инфузии) в качестве дополнительного лечения непреодолимой боли, возбуждения и/или делирий у неизлечимо больных раком больных в последнюю неделю их жизни до смерти. В целом, в литературе имеется ограниченное количество данных, позволяющих руководствоваться практикой использования дексмедетомидина в условиях паллиативной помощи.

Учитывая этот пробел в знаниях, исследователи предлагают провести пилотное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) дексмедетомидиновой CSCI по сравнению с мидазоламом CSCI у пациентов с поздними стадиями рака в условиях паллиативной помощи.

Подкожный путь был выбран для этого экспериментального исследования в качестве предпочтительного пути доставки лекарственного средства, поскольку он соответствует текущему стандарту медицинской помощи в соответствии с рекомендациями FHA по симптомам хосписной паллиативной помощи «Рефрактерные симптомы и руководство по паллиативной седативной терапии»: «По возможности, использование мидазолам от CSCI предпочтительнее, чтобы обеспечить возможность точного титрования. В целом, подкожное введение предпочтительнее внутривенного из-за практического преимущества подкожной инфузии и большего риска апноэ при внутривенном введении болюса». «Подкожное введение является наиболее часто используемым парентеральным путем в паллиативной помощи», «Лекарства, вводимые подкожно, имеют высокую биодоступность (обычно около 100 %)», «Подкожное введение обеспечивает уровни в крови, сравнимые с таковыми при внутривенном введении», «Перфузия подкожной ткани аналогична мышечной, но скорость всасывания ниже».

Дексмедетомидин успешно применялся CSCI в педиатрической популяции, но до сих пор не использовался CSCI у пациентов паллиативной помощи. Ни мидазолам, ни дексмедетомидин в настоящее время не одобрены для подкожного введения, но перед началом исследования Министерством здравоохранения Канады будет получено разрешение на подкожное (п/к) введение как дексмедетомидина, так и мидазолама, чтобы обеспечить использование предпочтительного подкожного введения (вместо внутривенного). в условиях паллиативной помощи. Целью этого исследования является оценка осуществимости и методологических вопросов перед включением субъектов в более крупное многоцентровое РКИ для оценки эффективности дексмедетомидина в борьбе с болью, одышкой, тошнотой и/или делирием по сравнению с мидазоламом. В целом результаты этой исследовательской программы (пилотное РКИ и многоцентровое РКИ) предоставят важную информацию как клиницистам, так и лицам, определяющим политику в области здравоохранения, об использовании дексмедетомидина у пациентов с распространенным раком с трудно контролируемыми или неизлечимыми симптомами.

ИССЛЕДОВАТЬ ВОПРОС:

Общая цель исследователей состоит в том, чтобы ответить на следующий вопрос: улучшает ли дексмедетомидин контроль над болью, одышкой, тошнотой и/или делирием, но с улучшенной пробужденностью по сравнению с мидазоламом у пациентов с распространенным раком? Однако в целях этого пилотного исследования исследователи ответят на следующий вопрос: какова осуществимость многоцентрового РКИ, сравнивающего дексмедетомидин с мидазоламом в улучшении контроля над болью, одышкой, тошнотой и/или делирием у больных раком на поздних стадиях?

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ):

Целями этого пилотного исследования являются:

• Определить факторы, способствующие и препятствующие привлечению и согласию больных раком на поздних стадиях паллиативной помощи.
• Оценить местное раздражение при введении дексмедетомидина в виде непрерывной подкожной инфузии в качестве альтернативного способа непрерывной внутривенной инфузии у больных раком на поздних стадиях.
• Для оценки целесообразности сбора показателей исследования
• Для оценки полезности нового измерения исследования приемлемого улучшения симптомов по оценке пациента, семьи и персонала.

Другими интересными целями являются:

• Сравнить возбудимость больных раком на поздних стадиях паллиативной помощи, когда симптомы контролируются дексмедетомидином, по сравнению с мидазоламом.
• Сравнить боль, одышку, тошноту, симптомы делирия у пациентов с запущенным раком, получавших седацию дексмедетомидином, по сравнению с мидазоламом.