比较右美托咪定与咪达唑仑治疗晚期癌症患者症状的初步研究

介绍和背景

临近生命尽头的晚期癌症患者会遭受疼痛、焦虑和其他很难控制的症状。 弗雷泽卫生局目前的做法是让这些患者进入三个三级姑息治疗单元 (TPCU) 之一进行疼痛和症状管理。 一旦入院，如果疼痛和症状缓解措施不充分，患者将接受药物咪达唑仑的持续皮下输注 (CSCI) 以控制症状。 虽然有效，但使用咪达唑仑镇静通常会使患者无法进食或饮水或与环境互动。

右美托咪定是一种独特且有前途的药物，可用于管理临终姑息患者的顽固症状。 除了为症状控制提供比例镇静外，与咪达唑仑相比，右美托咪定还具有改善疼痛、呼吸困难和谵妄管理的额外特性。 希望继续参与决策制定并能够在生命结束时与亲人交流的患者特别感兴趣的是，当使用右美托咪定代替咪达唑仑进行镇静时，苏醒的质量可能是可能的。 这些特征已在 ICU 和麻醉文献中得到充分研究，但在姑息治疗环境中并未得到充分研究。

目的和理由

目前，Fraser Health 的三级姑息治疗病房收治有困难或顽固症状的患者的标准护理是 CSCI 根据循证弗雷泽卫生局 (FHA) 临终关怀姑息治疗计划症状指南“难治性”中的建议使用咪达唑仑症状和姑息镇静治疗指南”。 同一指南指出，实施姑息镇静疗法的标准之一是“在除最不寻常的情况外的所有情况下，预计会在数小时至数天内死亡”。 然而，许多其他有困难或顽固症状的患者的自然病程超过“数小时至数天”。 这些患者将受益于与其症状严重程度成正比的一定程度的镇静。 因此，特别是在这些情况下，除了使用咪达唑仑进行深度姑息镇静之外，还有其他选择是必要的，因为患者通常希望了解周围的人并且仍然不感到困惑或疼痛。

尽管对 ICU 和麻醉患者进行了许多研究，但只有两份涉及四名患者的报告评估了右美托咪定在姑息治疗环境中的使用。 第一个病例是一名患有颈椎副神经节瘤的 45 岁男性，姑息性表现量表 (PPS) 为 10%，伴有无法控制的疼痛、失眠、焦虑和严重的心理困扰。 结合吗啡，持续静脉输注 (CIVI) 右美托咪定可在 30 分钟内缓解疼痛和焦虑。 患者正在睡觉，没有疼痛迹象，但可以与他的姐姐及时沟通。 输液持续 24 小时，身体和心理症状得到良好控制。 第二个病例是患有乳腺癌的 54 岁女性，PPS 20%，精神错乱和高钙血症。 治疗还包括 CIVI 吗啡、氟哌啶醇 10 毫克/天。 右美托咪定 CIVI 48 小时输注改善了躁动，患者能够离开床，坐在椅子上并在必要时进行交流。 当静脉通路丢失时，患者使用咪达唑仑 CSCI 5 mg/hr 进行镇静，并在 72 小时后死亡。 第三例是一名 40 岁的女性，患有晚期宫颈癌，PPS 10%，肾功能衰竭，高钙血症，顽固性躁动性谵妄和运动疼痛。 治疗包括 CSCI 吗啡、水化和氟哌啶醇 8 毫克/天。 右美托咪定输注可暂时改善 5 小时的谵妄，但不能改善运动时的疼痛。 当烦躁再次出现时，将右美托咪定改为咪达唑仑 12 mg/hr，持续 4 天，直至患者死亡。 第四个病例是一名 46 岁的女性，她患有顽固性背部疾病，左腹盆腔疼痛放射至左腿。 她被诊断出患有不明原发性腺癌，左侧腹膜后肿块逐渐扩大，累及腰大肌和邻近椎体。 在右美托咪定的滴定阶段后，疼痛降低到 6/10，如通过数字疼痛量表所测量的，这被认为是患者可以忍受的。 没有明显的镇静作用。 到第三天，疼痛增加到 9/10。 由于患者希望回家，而不是向上滴定右美托咪定，而是开始使用布比卡因和可乐定进行连续硬膜外麻醉。

目前正在进行的在姑息治疗环境中使用右美托咪定的研究仅限于右美托咪定治疗晚期癌症患者痛苦症状的 II 期研究。 杜克大学医学中心的这项九名患者队列研究的目的是评估 3 种不同剂量的右美托咪定（0.7、1.5、2.5 mg/kg/hr，通过连续静脉输注）作为顽固性疼痛、躁动的附加治疗的有效性和/或绝症癌症患者在生命的最后一周直至死亡时出现谵妄。 总体而言，文献中用于指导在姑息治疗环境中使用右美托咪定的实践的证据有限。

鉴于这种知识差距，研究人员建议在姑息治疗环境中对晚期癌症患者进行右美托咪定 CSCI 与咪达唑仑 CSCI 比较的随机对照试验 (RCT)。

本试验选择皮下途径作为药物输送的首选途径，因为这符合 FHA 临终关怀姑息治疗症状指南“难治性症状和姑息镇静治疗指南”的现行护理标准：“在可行的情况下，使用CSCI 的咪达唑仑是允许反应性滴定的首选。 一般而言，皮下给药优于静脉内给药，因为皮下输注的实际优势以及静脉推注时呼吸暂停的更大风险”。 “皮下途径是姑息治疗中最常用的肠胃外途径”，“通过皮下途径给药的药物往往具有很高的生物利用度（通常接近 100%）”“皮下输注提供的血液浓度与静脉内给药相当”， “皮下组织的灌注与肌肉相似，但吸收速度较慢。”

右美托咪定已被 CSCI 成功地用于儿科人群，但迄今为止尚未被 CSCI 用于姑息治疗患者。 咪达唑仑或右美托咪定目前均未获准通过皮下途径使用，但在开始研究之前将获得加拿大卫生部对右美托咪定和咪达唑仑皮下 (SC) 途径的批准，以提供首选的皮下途径（优于静脉注射）在姑息治疗环境中。 本试验的目的是评估可行性和方法学问题，然后再将受试者纳入更大的多中心 RCT，以评估与咪达唑仑相比，右美托咪定在控制疼痛、呼吸困难、恶心和/或谵妄方面的有效性。 总而言之，该研究计划（试点随机对照试验和多中心随机对照试验）的结果将为临床医生和卫生政策制定者提供关于在难以控制或难以控制症状的晚期癌症患者中使用右美托咪定的重要信息。

研究问题：

研究人员的总体目标是回答以下问题：与晚期癌症患者的咪达唑仑相比，右美托咪定是否能增强对疼痛、呼吸困难、恶心和/或谵妄的控制，但能提高唤醒能力？ 然而，出于本试点研究的目的，研究人员将解决以下问题：比较右美托咪定与咪达唑仑在增强晚期癌症患者疼痛、呼吸困难、恶心和/或谵妄控制方面的多中心随机对照试验的可行性是什么？

研究目标：

本试点研究的目标是：

• 确定招募和同意姑息治疗晚期癌症患者的促进因素和障碍
• 评估通过连续皮下输注右美托咪定作为晚期癌症患者持续静脉输注的替代途径时的部位刺激
• 评估收集研究措施的可行性
• 评估由患者、家属和工作人员评估的可接受症状改善的新研究测量的效用

其他感兴趣的目标是：

• 比较使用右美托咪定和咪达唑仑控制症状时接受姑息治疗的晚期癌症患者的觉醒能力
• 比较接受右美托咪定和咪达唑仑镇静的晚期癌症姑息治疗患者的疼痛、呼吸困难、恶心、谵妄症状