Pilotstudie som sammenligner behandling med dexmedetomidin med midazolam for symptomkontroll hos avanserte kreftpasienter

INNLEDNING OG BAKGRUNN

Avanserte kreftpasienter som nærmer seg slutten av livet, lider av smerter, angst og andre symptomer som kan være svært vanskelige å kontrollere. Dagens praksis innen Fraser Health Authority er å legge inn disse pasientene i en av tre tertiære palliative enheter (TPCU) for smerte- og symptombehandling. Etter innlagt, hvis smerte- og symptomlindrende tiltak ikke er tilstrekkelige, gis pasientene en kontinuerlig subkutan infusjon (CSCI) av medikamentet midazolam for symptombehandling. Selv om det er effektivt, gjør sedasjon med midazolam ofte pasienter ute av stand til å spise eller drikke eller samhandle med miljøet.

Dexmedetomidin er et unikt og lovende middel for å håndtere vanskelige symptomer hos palliative pasienter ved slutten av livet. I tillegg til å gi proporsjonal sedasjon for symptomkontroll, sammenlignet med midazolam, har dexmedetomidin tilleggsegenskapene til å gi forbedret behandling av smerte, dyspné og delirium. Av spesiell interesse for pasienter som ønsker å fortsette å være involvert i beslutningstaking og for å kunne kommunisere med sine kjære ved slutten av livet, er kvaliteten på rousability som er mulig når dexmedetomidin brukes til sedasjon i stedet for midazolam. Disse funksjonene er godt studert i intensivavdelingen og anestesilitteraturen, men ikke i det palliative miljøet.

FORMÅL OG BEGRUNDELSE

For øyeblikket er standardbehandling for pasienter med vanskelige eller vanskelige symptomer for pasienter innlagt på tertiær palliativ omsorgsavdelinger i Fraser Health administrering av midazolam av CSCI som anbefalt i den evidensbaserte Fraser Health Authority (FHA) Hospice Palliative Care Program Symptom Guideline "Refraktær Symptomer og retningslinje for palliativ sedasjonsterapi". Den samme retningslinjen sier at blant kriteriene for implementering av palliativ sedasjonsterapi er at "i alle unntatt de mest uvanlige omstendigheter forventes død i løpet av timer til dager". Imidlertid har mange andre pasienter med vanskelige eller uløselige symptomer et naturlig sykdomsforløp som er lengre enn 'timer til dager'. Disse pasientene vil ha fordel av en grad av sedasjon som er proporsjonal med alvorlighetsgraden av symptomene deres. Derfor, spesielt under disse omstendighetene, er et annet alternativ enn dyp palliativ sedasjon nødvendig med midazolam der pasienten svært ofte ønsker å være oppmerksom på de rundt seg og fortsatt ikke være forvirret eller ha smerter.

Til tross for mange studier blant ICU og anestesipasienter, har kun to rapporter med fire pasienter evaluert bruk av dexmedetomidin i palliativt miljø. Det første tilfellet var en 45 år gammel mann med cervikalt paragangliom, palliativ ytelsesskala (PPS) 10 % med ukontrollerte smerter, søvnløshet, angst og alvorlig psykisk lidelse. Kombinert med morfin ga en kontinuerlig intravenøs infusjon (CIVI) av dexmedetomidin lindring av smerte og angst innen 30 minutter. Pasienten sov uten tegn til smerte, men rask kommunikasjon med søsteren var mulig. Infusjonen fortsatte i 24 timer med god fysisk og psykisk symptomkontroll. Det andre tilfellet var 54 år gammel kvinne med brystkreft, PPS 20 %, delirium og hyperkalsemi. Behandlingen inkluderte også CIVI morfin, haloperidol 10 mg/dag. Dexmedetomidine CIVI for 48 timers infusjon forbedret agitasjon og pasienten var i stand til å gå ut av sengen, sitte i en stol og kommunisere når det var nødvendig. Når intravenøs tilgang ble tapt, ble pasienten bedøvet med midazolam CSCI 5 mg/time og døde 72 timer senere. Det tredje tilfellet var en 40 år gammel kvinne med avansert livmorhalskreft, PPS 10 %, nyresvikt, hyperkalsemi, uhåndterlig agitert delirium og smerter ved bevegelse. Behandlingen inkluderte CSCI-morfin, hydrering og haloperidol 8 mg/dag. Dexmedetomidininfusjon forbedret delirium midlertidig i 5 timer, men ikke smerter ved bevegelse. Da rastløsheten kom tilbake, ble deksmedetomidin endret til midazolam 12 mg/time i 4 dager til pasienten døde. Det fjerde tilfellet var en 46 år gammel kvinne med uhåndterlig rygg og venstre magesmerter som strålte ut i venstre ben. Hun ble diagnostisert med adenokarsinom av ukjent primært med en progressivt ekspanderende venstre retroperitoneal masse som involverte psoas-muskelen og tilstøtende vertebrale kropper. Etter titreringsfasen av dexmedetomidin, reduserte smerten til 6/10 målt ved en numerisk smerteskala som ble ansett som tolerabel av pasienten. Det var ingen betydelig sedasjon. På den tredje dagen økte smertene til 9/10. Siden det var pasientens ønske å reise hjem, ble det startet en kontinuerlig epidural med bupivicain og klonidin i stedet for å titrere opp dexmedetomidin.

Pågående pågående studier av bruk av dexmedetomidin i det palliative miljøet er begrenset til en fase II-studie av dexmedetomidin ved behandling av plager hos avanserte kreftpasienter. Målet med denne kohortstudien på ni pasienter ved Duke University Medical Center er å vurdere effektiviteten av 3 separate doser dexmedetomidin (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/time ved kontinuerlig intravenøs infusjon) som tilleggsbehandling for uhåndterlig smerte, agitasjon og eller delirium hos uhelbredelig syke kreftpasienter i deres siste uke av livet frem til døden. Samlet sett er det begrenset dokumentasjon i litteraturen for å veilede praksis for bruk av dexmedetomidin i det palliative miljøet.

Gitt dette gapet i kunnskap, foreslår etterforskerne å gjennomføre en pilot randomisert kontrollert studie (RCT) av dexmedetomidin CSCI sammenlignet med midazolam CSCI hos avanserte kreftpasienter i palliativ behandling.

Den subkutane ruten er valgt for denne pilotstudien som den foretrukne ruten for medikamentlevering, da dette er i samsvar med gjeldende standard for omsorg i henhold til FHA Hospice Palliative Care symptomretningslinje "Refraktære symptomer og palliativ sedasjonsterapi": "Hvis det er mulig, bruk av midazolam av CSCI er foretrukket for å tillate responsiv titrering. Generelt foretrekkes subkutan administrering fremfor intravenøs administrering på grunn av den praktiske fordelen med subkutan infusjon og den større risikoen for apné når bolusinjeksjoner administreres intravenøst. "Den subkutane ruten er den mest brukte parenterale ruten i palliativ behandling", "Medikamenter gitt via den subkutane ruten har en tendens til å ha høy biotilgjengelighet (vanligvis nær 100 %)" "Subkutan infusjon gir blodnivåer som kan sammenlignes med de fra intravenøs administrering", "Perfusjon av subkutant vev ligner på muskel, men absorpsjonshastigheten er langsommere."

Dexmedetomidin har blitt administrert med suksess av CSCI i den pediatriske populasjonen, men har så langt ikke blitt brukt av CSCI hos palliative pasienter. Verken midazolam eller dexmedetomidin er for tiden godkjent for bruk via subkutan rute, men Health Canada-godkjenning vil bli innhentet for subkutan (SC) rute for både dexmedetomidin og midazolam før studiestart for å sørge for bruk av den foretrukne subkutane ruten (over intravenøs) i det palliative miljøet. Målet med denne studien er å vurdere gjennomførbarheten og metodiske problemstillinger før forsøkspersoner meldes inn i en større, multisenter RCT for å vurdere effektiviteten av dexmedetomidin til å kontrollere smerte, dyspné, kvalme og/eller delirium sammenlignet med midazolam. Samlet sett vil funn fra dette forskningsprogrammet (pilot-RCT og multisenter-RCT) gi kritisk informasjon til både klinikere og helsepolitiske beslutningstakere om bruk av dexmedetomidin hos pasienter med avansert kreft med vanskelige å kontrollere eller uhåndterlige symptomer.

FORSKNINGSSPØRSMÅL:

Det overordnede målet for etterforskerne er å svare på følgende spørsmål: Forbedrer dexmedetomidin kontroll av smerte, dyspné, kvalme og/eller delirium, men med forbedret rousability, sammenlignet med midazolam hos pasienter med avansert kreft? For formålet med denne pilotstudien vil etterforskerne imidlertid ta opp følgende spørsmål: Hva er gjennomførbarheten av en multisenter RCT som sammenligner dexmedetomidin med midazolam for å forbedre kontroll av smerte, dyspné, kvalme og/eller delirium hos avanserte kreftpasienter?

FORSKNINGSMÅL):

Målene for denne pilotstudien er:

• Å identifisere tilretteleggere og barrierer for å rekruttere og samtykke til palliativ behandling avanserte kreftpasienter
• For å vurdere irritasjon på stedet ved administrering av dexmedetomidin ved kontinuerlig subkutan infusjon som en alternativ vei til kontinuerlig intravenøs infusjon hos avanserte kreftpasienter
• Å vurdere gjennomførbarhet av å samle inn utredningstiltak
• For å vurdere nytten av en ny studiemåling av akseptabel bedring av symptomer som vurdert av pasient, familie og ansatte

Andre mål av interesse er:

• For å sammenligne arousability av palliativ behandling avanserte kreftpasienter når symptomene er kontrollert med dexmedetomidin sammenlignet med midazolam
• For å sammenligne smerte, dyspné, kvalme, deliriumsymptomer hos avanserte kreftpasienter med palliativ behandling sedert med dexmedetomidin sammenlignet med midazolam