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結節性硬化症複合体（TSC）および難治性部分発作患者における補助療法としてのエベロリムスの2つのトラフ範囲の有効性と安全性に関するプラセボ対照研究 (EXIST-3)

2018年11月6日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

難治性部分発作を有する結節性硬化症複合体（TSC）患者における補助療法としてのエベロリムスの2つのトラフ範囲の有効性と安全性に関する3群無作為化二重盲検プラセボ対照研究

この研究では、難治性部分発作を起こした結節性硬化症複合体（TSC）患者の補助療法として投与される2つのトラフ範囲のエベロリムスの有効性と安全性を評価しました。

この研究は、各患者の 4 つのフェーズで構成されています。ベースラインフェーズ: [スクリーニング第 8 週 (V1) から第 0 週のランダム化来院 (V2) まで]、コアフェーズ [第 0 週 (V2) のランダム化から第 18 週 (V11)] 、延長期[18週目（V11）から最後の患者がコア期を完了した48週間後まで]および延長後フェーズ[延長期の終わりから試験の終了まで]。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (実際)

366

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アイルランド
      • Dublin、アイルランド、12
        • Novartis Investigative Site
  • アメリカ
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、アメリカ、35294
        • University of Alabama at Birmingham SC
    • Arizona
      • Phoenix、Arizona、アメリカ、85012
        • TGen/APNNA
    • California
      • Los Angeles、California、アメリカ、90095
        • University of California at Los Angeles SC
      • Oakland、California、アメリカ、94609
        • Children's Hospital Oakland SC
      • Orange、California、アメリカ、92868-3874
        • Children's Hospital of Orange County SC
      • San Diego、California、アメリカ、92123
        • Rady Children's Hospital SC
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、アメリカ、80045
        • Children's Hospital Colorado
    • Connecticut
      • Hartford、Connecticut、アメリカ、06106
        • Connecticut Childrens Medical Center SC
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、アメリカ、60637
        • University of Chicago SC - 2
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、アメリカ、21205
        • Kennedy Krieger Institute SC
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
        • Children's Hospital Boston SC
    • Minnesota
      • Saint Paul、Minnesota、アメリカ、55102-2383
        • Minnesota Epilepsy Group - PA SC
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • Washington University School of Medicine SC-2
    • New Jersey
      • Morristown、New Jersey、アメリカ、07962
        • Morristown Memorial Hospital SC-2
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10016
        • New York University Medical Center SC-3
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center SC
    • Oregon
      • Portland、Oregon、アメリカ、97239
        • Oregon Health and Science University SC - 3
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104-4399
        • Children's Hospital of Philadelphia SC
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、アメリカ、38103
        • LeBonheur Childrens Medical Group SC
    • Texas
      • Dallas、Texas、アメリカ、75219
        • Texas Scottish Rite Hospital for Children Texas Scottish
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • Texas Children s Hospital SC
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • The University of Texas Medical School-Houston SC
  • アルゼンチン
      • Cordoba、アルゼンチン、X5000JJS
        • Novartis Investigative Site
    • Buenos Aires
      • Caba、Buenos Aires、アルゼンチン、C1428AQK
        • Novartis Investigative Site
  • イギリス
      • Birmingham、イギリス、B15 2WB
        • Novartis Investigative Site
      • Buckinghamshire、イギリス、SL9 0RJ
        • Novartis Investigative Site
      • Cambridge、イギリス、CB2 2QQ
        • Novartis Investigative Site
      • Liverpool、イギリス、L12 2AP
        • Novartis Investigative Site
      • London、イギリス、SW17 0QT
        • Novartis Investigative Site
      • London、イギリス、WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
      • Sheffield、イギリス、S10 2TH
        • Novartis Investigative Site
      • York、イギリス、YO31 7EX
        • Novartis Investigative Site
  • イタリア
    • BA
      • Bari、BA、イタリア、70124
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna、BO、イタリア、40133
        • Novartis Investigative Site
    • CT
      • Catania、CT、イタリア、95100
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova、GE、イタリア、16147
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano、MI、イタリア、20142
        • Novartis Investigative Site
    • PV
      • Pavia、PV、イタリア、27100
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma、RM、イタリア、00161
        • Novartis Investigative Site
    • SI
      • Siena、SI、イタリア、53100
        • Novartis Investigative Site
  • オランダ
      • Heeze、オランダ、5591 VE
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam、オランダ、3015 CN
        • Novartis Investigative Site
      • Utrecht、オランダ、3584CX
        • Novartis Investigative Site
  • オーストラリア
    • New South Wales
      • Randwick、New South Wales、オーストラリア、2031
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville、Victoria、オーストラリア、3052
        • Novartis Investigative Site
    • Western Australia
      • Perth、Western Australia、オーストラリア、6840
        • Novartis Investigative Site
  • カナダ
    • British Columbia
      • Vancouver、British Columbia、カナダ、V6H 3V4
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal、Quebec、カナダ、H3T 1C5
        • Novartis Investigative Site
  • ギリシャ
      • Athens、ギリシャ、15236
        • Novartis Investigative Site
    • GR
      • Ioannina、GR、ギリシャ、455 00
        • Novartis Investigative Site
  • コロンビア
      • Bogotá、コロンビア
        • Novartis Investigative Site
      • Medellín、コロンビア
        • Novartis Investigative Site
    • Valle Del Cauca
      • Cali、Valle Del Cauca、コロンビア
        • Novartis Investigative Site
  • スペイン
      • Madrid、スペイン、28009
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucía
      • Sevilla、Andalucía、スペイン、41013
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona、Catalunya、スペイン、08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia、Comunidad Valenciana、スペイン、46026
        • Novartis Investigative Site
    • Pais Vasco
      • San Sebastian、Pais Vasco、スペイン、20080
        • Novartis Investigative Site
  • タイ
      • Bangkok、タイ、10330
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok、タイ、10700
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok、タイ、10400
        • Novartis Investigative Site
  • デンマーク
      • Aarhus、デンマーク、8000 C
        • Novartis Investigative Site
  • ドイツ
      • Berlin、ドイツ、12351
        • Novartis Investigative Site
      • Bielefeld、ドイツ、33617
        • Novartis Investigative Site
      • Kehl-Kork、ドイツ、77694
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel、ドイツ、24105
        • Novartis Investigative Site
  • ノルウェー
      • Oslo、ノルウェー、0424
        • Novartis Investigative Site
  • ハンガリー
      • Budapest、ハンガリー、1145
        • Novartis Investigative Site
      • Kaposvar、ハンガリー、7400
        • Novartis Investigative Site
      • Nyiregyhaza、ハンガリー、4400
        • Novartis Investigative Site
  • フランス
      • Amiens Cedex 1、フランス、80054
        • Novartis Investigative Site
      • Angers cedex 09、フランス、49933
        • Novartis Investigative Site
      • Bron Cedex、フランス、69677
        • Novartis Investigative Site
      • Lille Cedex、フランス、59037
        • Novartis Investigative Site
      • Marseille、フランス、13385
        • Novartis Investigative Site
      • Strasbourg Cedex、フランス、F-67098
        • Novartis Investigative Site
  • ベルギー
      • Bruxelles、ベルギー、1200
        • Novartis Investigative Site
      • Bruxelles、ベルギー、1070
        • Novartis Investigative Site
      • Gent、ベルギー、9000
        • Novartis Investigative Site
      • Leuven、ベルギー、3000
        • Novartis Investigative Site
    • Brussel
      • Jette、Brussel、ベルギー、1090
        • Novartis Investigative Site
  • ポーランド
      • Warszawa、ポーランド、04 730
        • Novartis Investigative Site
  • メキシコ
    • Jalisco
      • Guadalajara、Jalisco、メキシコ、44280
        • Novartis Investigative Site
  • ロシア連邦
      • Moscow、ロシア連邦、119991
        • Novartis Investigative Site
      • Moscow、ロシア連邦、127412
        • Novartis Investigative Site
    • Samara Region
      • Samara、Samara Region、ロシア連邦、443095
        • Novartis Investigative Site
    • Voronezh Region
      • Voronezh、Voronezh Region、ロシア連邦、394024
        • Novartis Investigative Site
  • 七面鳥
      • Ankara、七面鳥、06100
        • Novartis Investigative Site
      • Ankara、七面鳥、06500
        • Novartis Investigative Site
      • Istanbul、七面鳥、34093
        • Novartis Investigative Site
  • 台湾
      • Kaohsiung City、台湾、83301
        • Novartis Investigative Site
      • Taipei、台湾、10002
        • Novartis Investigative Site
    • Taiwan ROC
      • Tainan、Taiwan ROC、台湾、70421
        • Novartis Investigative Site
  • 大韓民国
      • Seoul、大韓民国、03722
        • Novartis Investigative Site
    • Korea
      • Seoul、Korea、大韓民国、05505
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul、Korea、大韓民国、06351
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul、Korea、大韓民国、03080
        • Novartis Investigative Site
  • 日本
      • Osaka、日本、534-0021
        • Novartis Investigative Site
    • Okayama
      • Okayama-city、Okayama、日本、700-8558
        • Novartis Investigative Site
    • Osaka
      • Izumi-city、Osaka、日本、594-1101
        • Novartis Investigative Site
      • Suita-city、Osaka、日本、565 0871
        • Novartis Investigative Site
    • Shizuoka
      • Shizuoka-city、Shizuoka、日本、420-8688
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Setagaya-ku、Tokyo、日本、157-8535
        • Novartis Investigative Site

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

2年～65年 (アダルト、OLDER_ADULT、子供)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 1. 2 歳から 65 歳までの男性または女性 (最低年齢が 1 歳となるヨーロッパを除く)。

    2. 修正ゴメス基準による TSC の臨床的確定診断。 3. 国際抗てんかん連盟の分類 (1989 年) および 2009 年改訂による部分てんかんの診断。

    4. 制御不能な部分発作。以下を満たす必要があります。

    1. 毎日の発作日記に記録されたデータによると、少なくとも 16 件が、ベースライン期間中に定量可能な部分発作を報告し、訪問 1 (スクリーニング訪問) と訪問 2 (ランダム化訪問) の間に連続 21 日間の発作のない期間はありませんでした。
    2. -単剤または併用の抗てんかん薬の2つ以上の連続レジメンによる治療を受けているにもかかわらず、部分発作を制御できなかった既往歴。
    3. 迷走神経刺激装置 (VNS) の事前または同時使用は許可されています。 患者が VNS を使用している場合、デバイス刺激装置のパラメータは研究全体を通じて一定でなければなりません。

    4. 研究参加の少なくとも12か月前に実施された場合、事前のてんかん手術は許可されます。

      5. 8 週間のベースライン期の開始時に少なくとも 4 週間、安定した用量で 1 台、2 台、または 3 台の AED を投与され、ベースライン期全体を通じて同じレジメンを継続し、同じレジメンを継続するつもりである必要があります。 18週間の二重盲検コアフェーズを通して（レスキュー薬の使用は許可されています）。

      6. 妊娠の可能性のある女性の場合、インフォームドコンセント時の妊娠検査結果が陰性であることを文書化し、治験中および治療中止後8週間は非常に効果的な避妊法を使用しなければなりません。 7. 性的に活動的な男性は、治験薬服用中の性交中にコンドームを使用しなければなりません。治験治療中止後8週間 8. スクリーニング時の肝臓、腎臓、血液の検査値が以下の範囲内であること。

    1. AST および ALT レベル < 2.5 x ULN
    2. 血清ビリルビン <1.5 × ULN (この制限は、ギルバート症候群の場合、間接ビリルビンが上昇している患者には適用されません)、
    3. 血清クレアチニン < 1.5 x ULN
    4. ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
    5. 血小板数 ≥ 80,000/mm3

    6. 絶対好中球数 ≥ 1,000/mm3 9. 書面によるインフォームドコンセント。 被験者またはその法的保護者は、インフォームド・コンセントフォームを理解する能力があり、インフォームド・コンセントを提供する意欲がなければなりません。

      10. 患者または介護者は、発作を確実に記録し、毎日日記をつけて有害事象を思い出すことができなければなりません。

      除外基準:

  • 1. 代謝性、毒性、感染性、または心因性疾患、薬物乱用に続発する発作、または急性疾患に関連した現在の発作を患っている患者。

    2. 非運動部分発作のみの存在（修正 2 には適用されない） 3. 直ちに外科的介入を必要とする SEGA を有する TSC 患者。 4. 乳児けいれんを治療していない2歳未満の患者。 5. 研究参加前52週間以内に、プロトコールに定義されているてんかん重積状態のエピソードがある。

    6. 研究参加前26週間以内に発生した群発発作（治験責任医師の判断に従って個々の発作を正確に数えることができない場合）の病歴を有する患者。

    7. ベースライン段階で 6 日を超えて救急薬を必要とする患者 8. 非 TSC 関連の進行性脳症を患っている患者。 9. 体重が12kg未満の患者。 10. -適切に治療された子宮頸癌または皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く、無作為化前3年以内に悪性腫瘍を共存している患者。

    11. 無作為化時に次のような重篤な病状および/または管理されていない病状を有する患者:

    1. -ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの症候性うっ血性心不全、左心室駆出率（LVEF）の病歴<50％、QTc間隔>460ms、先天性QT症候群、不安定狭心症、研究登録6か月以内の心筋梗塞、重篤制御されていない不整脈またはその他の臨床的に重大な心臓疾患。
    2. 肺機能の重大な症状悪化
    3. エベロリムスの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能の障害または胃腸疾患（潰瘍性疾患、吸収不良症候群、小腸切除など）。
    4. 肝硬変、非代償性肝疾患、慢性肝炎などの肝疾患
    5. 空腹時血清グルコース > 1.5 × ULN によって定義される制御されていない糖尿病。
    6. グレード1を超える活動性の皮膚、粘膜、眼または胃腸疾患。
    7. 活動性（急性または慢性）または制御されていない重度の感染症。

    8. HIV血清陽性または他の活動性ウイルス感染症の既知の病歴。 12. 活動性の出血性素因を持つ患者。 13. 制御されていない高脂血症の患者：空腹時血清コレステロール > 300 mg/dL または > 7.75 mmol/L かつ空腹時トリグリセリド > 2.5 x ULN。

      14. 研究参加後4週間以内に大手術または重大な外傷を受けた患者。

      15. 臓器移植の既往歴のある患者。 16. ベースライン段階またはランダム化時に常に 3 つ以上の抗てんかん薬の投与を受けている患者、またはスクリーニング前の 4 週間またはベースライン期間中に AED の用量を変更した患者。

      17. 治療が1年以上継続していない限り、フェルバメートによる治療を受けている患者。

      18.現在抗がん療法を受けている患者、または研究参加後4週間以内に抗がん療法（化学療法、放射線療法、抗体ベースの療法などを含む）を受けている患者。

      19. 研究参加前の4週間以内に何らかの治験薬による治療を受けている。

      20. 研究登録時にコルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性的な全身治療を受けている患者。 局所または吸入コルチコステロイドの使用は許可されています。

      21. 研究登録から24か月以内に全身性mTOR阻害剤（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）による以前の治療を受けた患者。 -治験参加後4週間以内に局所mTOR阻害剤（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）による以前の治療を受けた患者。

      22. エベロリムスまたは他のラパマイシン類似体（シロリムス、テムシロリムス）またはその賦形剤に対して過敏症が知られている患者。

      23. 医療計画を遵守しなかった経歴のある患者、または潜在的に信頼性が低いと考えられる患者、または研究全体を完了できない患者。 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠とは、妊娠後、hCG 検査で陽性が確認される妊娠終了までの女性の状態と定義されます。

      25. スクリーニング後 2 年以内に自殺念慮項目のスコアが 4 または 5 の患者、またはスクリーニング時またはベースライン時にコロンビア自殺重症度評価スケールの自殺行動項目でいずれか「はい」の患者で、フォローアップの際に医療従事者が重度のうつ病または自殺傾向にあることが判明する。

      26. スクリーニング後3か月以内に、1日あたり炭水化物40g未満の食事を維持すること。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：平行
  • マスキング：四重

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：エベロリムス LT の目標値は 3 ～ 7 ng/mL
参加者は、3～7 ng/mLの低トラフ（LT）範囲に滴定された経口懸濁液用のエベロリムス分散錠と1～3種類の抗てんかん薬の投与を受けました。
薬：RAD001
経口懸濁液用のエベロリムス錠剤 (分散錠) は、2 mg 錠剤としてブリスターパックに包装され、色 1 または色 2 の色分けされたラベルが貼られた箱に入れられました。
他の名前：
  • エベロリムス
薬：抗てんかん薬（1～3のみ）
記載されている抗てんかん薬のうち、治験薬またはプラセボと併用できるのは 3 つまでです。 許可されている抗てんかん薬のリストは次のとおりです: バルポル酸、カルバマゼピン、クロバザム、N-デスメチルクロバザム、トピラメート、TRI477、TRI476、クロナゼパム、ゾニサミド、フェノバルビタール、フェニトイン
薬：オープンラベル RAD001 (延長後の段階でのみ使用)
経口懸濁液用のエベロリムス錠（分散錠）は、オープンラベルデザインの箱のブリスターバックに2 mg錠として包装され、延長後の段階で服用され、以前にプラセボを服用していた参加者を含むすべての参加者が2 mgを服用しました。錠剤。
他の名前：
  • オープンラベルのエベロリムス
実験的：エベロリムス HT 目標 9 ～15 ng/mL
参加者は、9～15 ng/mLのハイトラフ（HT）範囲に滴定された経口懸濁液用のエベロリムス分散錠剤と1～3種類の抗てんかん薬の投与を受けました。
薬：RAD001
経口懸濁液用のエベロリムス錠剤 (分散錠) は、2 mg 錠剤としてブリスターパックに包装され、色 1 または色 2 の色分けされたラベルが貼られた箱に入れられました。
他の名前：
  • エベロリムス
薬：抗てんかん薬（1～3のみ）
記載されている抗てんかん薬のうち、治験薬またはプラセボと併用できるのは 3 つまでです。 許可されている抗てんかん薬のリストは次のとおりです: バルポル酸、カルバマゼピン、クロバザム、N-デスメチルクロバザム、トピラメート、TRI477、TRI476、クロナゼパム、ゾニサミド、フェノバルビタール、フェニトイン
薬：オープンラベル RAD001 (延長後の段階でのみ使用)
経口懸濁液用のエベロリムス錠（分散錠）は、オープンラベルデザインの箱のブリスターバックに2 mg錠として包装され、延長後の段階で服用され、以前にプラセボを服用していた参加者を含むすべての参加者が2 mgを服用しました。錠剤。
他の名前：
  • オープンラベルのエベロリムス
PLACEBO_COMPARATOR：プラセボ
参加者にはプラセボと1～3種類の抗てんかん薬が投与された。
薬：抗てんかん薬（1～3のみ）
記載されている抗てんかん薬のうち、治験薬またはプラセボと併用できるのは 3 つまでです。 許可されている抗てんかん薬のリストは次のとおりです: バルポル酸、カルバマゼピン、クロバザム、N-デスメチルクロバザム、トピラメート、TRI477、TRI476、クロナゼパム、ゾニサミド、フェノバルビタール、フェニトイン
薬：オープンラベル RAD001 (延長後の段階でのみ使用)
経口懸濁液用のエベロリムス錠（分散錠）は、オープンラベルデザインの箱のブリスターバックに2 mg錠として包装され、延長後の段階で服用され、以前にプラセボを服用していた参加者を含むすべての参加者が2 mgを服用しました。錠剤。
他の名前：
  • オープンラベルのエベロリムス
薬：プラセボ
経口懸濁液用のプラセボ錠剤 (分散錠) は、2 mg 錠剤としてブリスターパックに包装され、色 1 または色 2 の色分けされたラベルが付いた箱に入れられました。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
コアフェーズ: 欧州医薬品庁 (EMA): 発作頻度反応率
時間枠：ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
エベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群における奏効率の比較。 反応とは、中核期の維持期間中の部分発作頻度がベースラインから少なくとも 50% 減少することを意味します。
ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
コアフェーズ: 食品医薬品局 (FDA): 部分発作頻度のベースラインからの変化率
時間枠：ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)

コア維持期間中のエベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群における週ごとの発作頻度のベースラインからの変化率中央値の比較段階。 コアフェーズの維持期間中の週平均発作頻度のベースラインからの変化率 (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB ここで、

SFB は、ベースライン期の週平均発作頻度です。 SFM は、コア期の維持期間の週平均発作頻度です。 ベースラインからの正の変化率 (SFcfb) は発作頻度の減少を意味し、ベースラインからの負の変化率 (SFcfb) は発作頻度の減少を意味します。 ）発作頻度の増加を意味します。
ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
中核期の維持期間中に発作が起こらなかった患者の割合
時間枠：ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
エベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群の維持期間中の発作の自由度（発作頻度の100％減少）の比較。コアフェーズ。 発作がないとは、中核期の維持期間中の部分発作頻度がベースラインから 100% 減少することを意味します。
ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
中核期: 発作頻度が少なくとも 25% 減少した患者の割合
時間枠：ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
エベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群における維持期間中の発作頻度が少なくとも25％減少した患者の割合の比較コアフェーズの期間。 中核期の維持期間中の部分発作頻度がベースラインから少なくとも25%減少。
ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
コアフェーズ: 発作頻度のベースラインからの減少の分布
時間枠：ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
ベースラインからの発作軽減の 6 つのカテゴリーにおける患者の割合の比較 (≤ -25% (増悪)、> -25% ～ < 25% (変化なし)、≧ 25% ～ < 50%、≧ 50% ～ < 75%エベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群で、≧75％～＜100％；100％（無発作））コアフェーズのメンテナンス期間中
ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
コアフェーズ: 発作のない日数のベースラインからの変化
時間枠：ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
コア期の維持期間中のエベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群におけるベースラインと比較した無発作日数の比較
ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
コアフェーズ: 患者が指定された時点まで治療を受け続ける確率
時間枠：第6週、第12週、第18週

コア期におけるエベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群における治療中止までの時間の比較。 治療期間は、コアフェーズ中の任意の時点で、無作為化から（理由を問わず）治験治療を永久に中止する日までの時間として定義されます。

無イベント確率推定パーセントは、患者が指定された時点 (6 週目、12 週目、18 週目) まで治療を継続する推定確率です。
第6週、第12週、第18週
コアフェーズ: 11 歳未満の患者の QOLCE 全体的な QOL スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、18 週目
エベロリムス投与終了時の低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群におけるエベロリムス投与群における生活の質の比較（3つの年齢別アンケートより）コアフェーズ。 ベースラインで 11 歳未満の患者に使用される小児てんかん (QOLCE) の生活の質に関する質問票は、患者の親または介護者によって記入されました。 これは、16 の下位スケール (13 の複数項目スケールと 3 つの単一項目スケール) と 1 つの全体的な生活の質スコアで構成されます。 スコアの範囲は 0 ～ 100 で、スコアが高いほど QoL の向上に対応します。 全体的な生活の質スコアは、各個人の各下位尺度スコアを加算し、16 で割ることによって計算されます。
ベースライン、18 週目
コアフェーズ: 11 ～ 18 歳以上の患者の QOLIE-AD-48 総合 QOL スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、18 週目
コア期終了時のエベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群における生活の質の比較（3つの年齢別アンケートより） 。 青少年のてんかんの生活の質インベントリ-48 (QOLIE-AD-48) は、てんかんのある 11 歳から 18 歳の青少年を対象とした健康関連の生活の質の調査です。 QOLIE-AD-48 は患者様によって完成されます。 これには、8 つの下位尺度を評価する 48 項目が含まれています。 スコアの範囲は 0 ～ 100 で、スコアが高いほど QoL の向上に対応します。 全体的な生活の質スコアは、8 つのサブスケール スコアの線形結合を合計することによって取得されます。各サブスケールには、元の出版物で提供されている相対的な重みが乗算されます。
ベースライン、18 週目
コアフェーズ: 18 歳以上の患者の QOLIE-31-P 全体的な QOL スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、18 週目
コア期終了時のエベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群における生活の質の比較（3つの年齢別アンケートより） 。 てんかんの生活の質インベントリ-31-問題 (QOLIE-31-P) は、てんかんのある成人の健康関連の生活の質に関する調査です。 QOLIE-31-P は患者様によって完成されます。 これには 39 個の項目が含まれており、そのうち合計 30 個が 7 つの異なるサブスケールを構成するために使用されます。 スコアの範囲は 0 ～ 100 で、スコアが高いほど機能と QoL のレベルが高いことを示します。 全体的な生活の質スコアは、7 つのサブスケール スコアの線形結合を合計することによって得られます。各サブスケールには、このアンケートの 7 項目に対する患者の回答から得られる相対的な重みが掛けられます。
ベースライン、18 週目
コアフェーズ: 全体的な Vineland-II 適応行動複合 (ABC) スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、18週間
エベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群におけるVABS-II複合スコアを使用した適応機能の比較。 Vineland II は、個人の独立性と社会的責任の発達を評価します。 アンケートには、コミュニケーション、日常生活スキル、社会化、運動スキル、不適応行動の 5 つの領域に分類された 15 のサブ領域を評価する 433 項目が含まれています。 全体的な適応行動複合 (ABC) スコアは、7 歳未満の患者の最初の 4 つのドメイン スコア、または 7 歳以上の患者の最初の 3 つのドメイン スコアの標準スコアを合計することによって得られます (不適応行動ドメインはオプションです)。 。 ABC 標準スコアは 20 ～ 160 の範囲で、平均は 100、標準偏差は 15 です。 スコアが高いほど、適応レベルが向上したことを示します。 この分析には、ABC スコアが 20 未満の 2 つのアンケート (データの問題) が含まれていることに注意してください。
ベースライン、18週間
長期評価: 全体的な Vineland-II 適応行動複合 (ABC) スコアにおけるエベロリムスの経時的効果
時間枠：ベースライン、18、42、66、90週目
エベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群におけるVABS-II複合スコアを使用した適応機能の比較。 Vineland II は、個人の独立性と社会的責任の発達を評価します。 アンケートには、コミュニケーション、日常生活スキル、社会化、運動スキル、不適応行動の 5 つの領域に分類された 15 のサブ領域を評価する 433 項目が含まれています。 全体的な適応行動複合 (ABC) スコアは、7 歳未満の患者の最初の 4 つのドメイン スコア、または 7 歳以上の患者の最初の 3 つのドメイン スコアの標準スコアを合計することによって得られます (不適応行動ドメインはオプションです)。 。 ABC 標準スコアは 20 ～ 160 の範囲で、平均は 100、標準偏差は 15 です。 スコアが高いほど、適応レベルが向上したことを示します。 この分析には、ABC スコアが 20 未満の 2 つのアンケート (データの問題) が含まれていることに注意してください。
ベースライン、18、42、66、90週目
コアフェーズ: ウェクスラー非言語複合スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、18 週目
WNV の簡易バージョンは、2 つのサブテスト バッテリーで構成されています。8 歳未満の患者には行列と認識のサブテストのみ、8 歳から 21 歳の患者には行列と空間スパンのサブテストのみです。 サブテストから得られた生のスコアに基づいて、次の式を使用して各サブテストの標準化された Z スコアが計算されました。 Z スコア = (X - b)/Sb ここで、X はサブテストの生のスコア、b と Sb は平均を表し、研究母集団のベースラインで記録されたサブテストスコアのそれぞれの標準偏差。 複合 WNV スコアは、WN​​V の 3 つのサブテストの Z スコアを合計することによって計算されました。 8 歳未満の患者の場合は行列、認識、コーディング、8 歳から 21 歳の患者の場合は行列、空間スパン、コーディング）。 複合 WNV スコアには範囲がありません。
ベースライン、18 週目
長期評価: ウェクスラー非言語複合スコア全体における経時的なエベロリムスの効果
時間枠：ベースライン、18、42、66、90週目
WNV の簡易バージョンは、2 つのサブテスト バッテリーで構成されています。8 歳未満の患者には行列と認識のサブテストのみ、8 歳から 21 歳の患者には行列と空間スパンのサブテストのみです。 サブテストから得られた生のスコアに基づいて、次の式を使用して各サブテストの標準化された Z スコアが計算されました。 Z スコア = (X - b)/Sb ここで、X はサブテストの生のスコア、b と Sb は平均を表し、研究母集団のベースラインで記録されたサブテストスコアのそれぞれの標準偏差。 複合 WNV スコアは、WN​​V の 3 つのサブテストの Z スコアを合計することによって計算されました。 8 歳未満の患者の場合は行列、認識、コーディング、8 歳から 21 歳の患者の場合は行列、空間スパン、コーディング）。 複合 WNV スコアには範囲がありません
ベースライン、18、42、66、90週目
中核相: 時間正規化最小濃度による発作頻度の応答率
時間枠：ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
時間正規化最小濃度（Cmin、TN）の 5 つのカテゴリーにおける発作頻度の応答率の比較（< 3 ng/mL、3 ～ 7 ng/mL、>7 ～ <9 ng/mL、9 ～ 15 ng/mL） ; >15 ng/mL)。 奏効率は、中核期の維持期間中の毎週の平均部分発作頻度がベースラインから 50% 以上減少した患者の割合です。
ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
中核期: 時間による発作頻度のベースラインからの変化率中央値 正規化された最小濃度
時間枠：ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
コア段階の維持期間中の週平均発作頻度のベースラインからの変化率は次のように計算されます: (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB ここで、SFB はベースライン段階の週平均発作頻度、SFM はコアフェーズの維持期間における週ごとの平均発作頻度。 ベースラインからの正の変化率 (SFcfb) は発作頻度の減少を意味し、ベースラインからの負の変化率 (SFcfb) は発作頻度の増加を意味します。
ベースライン (ランダム化前の 8 週間)、7 ～ 18 週目 (コア期の 12 週間の維持期間)
長期評価: 発作頻度とトラフ時の時間正規化エベロリムス濃度 (Cmin、TN) の関係 - 反復測定分析
時間枠：エベロリムスの投与開始から延長期の終了までのエベロリムス治療期間は平均1.7年です。
固定の 2 週間間隔を考慮し、曝露レベル (時間で正規化した Cmin 値)、治療時間、およびベースラインの発作頻度を含む反復測定分析により、二重発作に関連する発作頻度の 2 週間にわたる推定変化率が定量化されました。エベロリムスへの曝露、さらに 15 日間の治療期間、ベースライン時の発作頻度の半分。 正のパーセンテージ変化は発作頻度の減少を意味し、負のパーセンテージ変化は発作頻度の増加を意味します。
エベロリムスの投与開始から延長期の終了までのエベロリムス治療期間は平均1.7年です。
コアフェーズ: 抗てんかん薬 (AED) 濃度に対するエベロリムスの影響
時間枠：ベースライン、1 週目と 3 週目
トラフ時の AED 濃度に対するエベロリムスの影響。 AED 濃度を測定するための投与前の血漿サンプルは、来院 1 (スクリーニング)、2 (ベースライン)、3、および 5 時に測定されました。抗てんかん薬の曝露に対するエベロリムスの影響は、来院時の抗てんかん薬濃度を比較することによって評価されました。 1 回目と 2 回目（AED のみ）、および 3 回目と 5 回目（AED とエベロリムス）。
ベースライン、1 週目と 3 週目
長期評価: 時間枠ごとの発作頻度におけるエベロリムスの開始からの変化率
時間枠：ベースライン（エベロリムス投与開始前の8週間）、7～18週目、19～30週目、その後12週間目から102週目まで

エベロリムス投与開始からの週平均発作頻度の変化率 (SFcfe) = 100 × (SFe - SFtw) ÷ SFe ここで、

SFe は、エベロリムス投与開始前の 8 週間の週平均発作頻度です。 SFtw は、12 週間の期間における週平均発作頻度です。 エベロリムス投与開始からのプラスの変化率 (SFcfe) は、発作頻度の減少を意味します。エベロリムス投与開始からの負の変化率（SFcfe）は、発作頻度の増加を意味します。
ベースライン（エベロリムス投与開始前の8週間）、7～18週目、19～30週目、その後12週間目から102週目まで
時間枠別の無押収率
時間枠：18、30、42、54、66、78、90、102週目
12 週間の各時間枠における発作のない参加者の割合。
18、30、42、54、66、78、90、102週目
中核段階：コロンビア州自殺重症度評価尺度（C-SSRS）結果ごとの、中核段階中の自殺未遂、自殺念慮、または行動の発生率
時間枠：ベースライン、18 週目
エベロリムスの低トラフ治療群（3～7 ng/mL）、高トラフ治療群（9～15 ng/mL）およびプラセボ群におけるC-SSRSを使用した自殺率の比較。 コロンビア自殺重症度評価スケール (C-SSRS) は、コロンビア大学を含む複数の機関が NIMH の支援を受けて開発した、自殺評価に使用されるアンケートです。 この尺度は証拠によって裏付けられており、自殺傾向の評価を含む国内および国際的な公衆衛生イニシアチブの一部です。 人口に応じてさまざまなスコアリングシステムがあります。 注意すべき重要な要素は、個々の項目のスコアが高く、「はい」の項目が多いほど、自殺リスクが高くなるということです。
ベースライン、18 週目
長期評価: コロンビア州自殺重症度評価スケール (C-SSRS) 結果ごとの中核期における自殺未遂、自殺念慮、または行動の発生率
時間枠：エベロリムスの投与開始からエベロリムスの永久中止までのエベロリムス治療期間は平均2.3年
C-SSRS は訪問ごとに完了しました。 下の表は、エベロリムス投与後の任意の時点で、少なくとも1回の自殺完了、1回の自殺未遂、1回の切迫した自殺行動への準備行動、1回の自殺念慮、および自殺意図のない1回の自傷行為を報告した患者の数を示している。
エベロリムスの投与開始からエベロリムスの永久中止までのエベロリムス治療期間は平均2.3年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Novartis Pharmaceuticals

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2013年4月29日

一次修了 (実際)

2017年10月25日

研究の完了 (実際)

2017年10月25日

試験登録日

最初に提出

2012年10月9日

QC基準を満たした最初の提出物

2012年10月22日

最初の投稿 (見積もり)

2012年10月25日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年11月7日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年11月6日

最終確認日

2018年11月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • CRAD001M2304
  • 2011-000860-90 (EUDRACT_NUMBER)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

ノバルティスは、資格のある外部研究者との共有、患者レベルのデータへのアクセス、および資格のある研究からの臨床文書のサポートに取り組んでいます。 これらの要求は、科学的メリットに基づいて独立した審査委員会によって審査され、承認されます。 提供されるすべてのデータは、適用される法律および規制に従って、治験に参加した患者のプライバシーを尊重するために匿名化されます。

この試験データの入手可能性は、www.clinicalstudydatarequest.com に記載されている基準とプロセスに従っています。

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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