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Um estudo controlado por placebo de eficácia e segurança de 2 intervalos mínimos de Everolimus como terapia adjuvante em pacientes com complexo de esclerose tuberosa (TSC) e convulsões refratárias de início parcial (EXIST-3)

6 de novembro de 2018 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Um estudo de três braços, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo da eficácia e segurança de duas faixas mínimas de everolimus como terapia adjuvante em pacientes com complexo de esclerose tuberosa (TSC) que apresentam convulsões refratárias de início parcial

Este estudo avaliou a eficácia e a segurança de duas faixas mínimas de everolimus administradas como terapia adjuvante em pacientes com complexo de esclerose tuberosa (TSC) que tiveram convulsões refratárias de início parcial.

O estudo consistiu em 4 fases para cada fase inicial do paciente: [Desde a Semana de Triagem -8 (V1) até a visita de randomização na Semana 0 (V2)], Fase principal [da randomização na Semana 0 (V2) até a Semana 18 (V11)] , Fase de extensão [da Semana 18 (V11) até 48 semanas após o último paciente ter concluído a fase principal] e Fase pós-extensão [do final da fase de extensão até o final do estudo].

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

366

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Berlin, Alemanha, 12351
        • Novartis Investigative Site
      • Bielefeld, Alemanha, 33617
        • Novartis Investigative Site
      • Kehl-Kork, Alemanha, 77694
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Alemanha, 24105
        • Novartis Investigative Site
  • Argentina
      • Cordoba, Argentina, X5000JJS
        • Novartis Investigative Site
    • Buenos Aires
      • Caba, Buenos Aires, Argentina, C1428AQK
        • Novartis Investigative Site
  • Austrália
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Austrália, 2031
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Austrália, 3052
        • Novartis Investigative Site
    • Western Australia
      • Perth, Western Australia, Austrália, 6840
        • Novartis Investigative Site
  • Bélgica
      • Bruxelles, Bélgica, 1200
        • Novartis Investigative Site
      • Bruxelles, Bélgica, 1070
        • Novartis Investigative Site
      • Gent, Bélgica, 9000
        • Novartis Investigative Site
      • Leuven, Bélgica, 3000
        • Novartis Investigative Site
    • Brussel
      • Jette, Brussel, Bélgica, 1090
        • Novartis Investigative Site
  • Canadá
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canadá, V6H 3V4
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canadá, H3T 1C5
        • Novartis Investigative Site
  • Colômbia
      • Bogotá, Colômbia
        • Novartis Investigative Site
      • Medellín, Colômbia
        • Novartis Investigative Site
    • Valle Del Cauca
      • Cali, Valle Del Cauca, Colômbia
        • Novartis Investigative Site
  • Dinamarca
      • Aarhus, Dinamarca, 8000 C
        • Novartis Investigative Site
  • Espanha
      • Madrid, Espanha, 28009
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucía
      • Sevilla, Andalucía, Espanha, 41013
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espanha, 08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espanha, 46026
        • Novartis Investigative Site
    • Pais Vasco
      • San Sebastian, Pais Vasco, Espanha, 20080
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
        • University of Alabama at Birmingham SC
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85012
        • TGen/APNNA
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
        • University of California at Los Angeles SC
      • Oakland, California, Estados Unidos, 94609
        • Children's Hospital Oakland SC
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868-3874
        • Children's Hospital of Orange County SC
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92123
        • Rady Children's Hospital SC
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • Connecticut
      • Hartford, Connecticut, Estados Unidos, 06106
        • Connecticut Childrens Medical Center SC
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago SC - 2
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
        • Kennedy Krieger Institute SC
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Children's Hospital Boston SC
    • Minnesota
      • Saint Paul, Minnesota, Estados Unidos, 55102-2383
        • Minnesota Epilepsy Group - PA SC
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine SC-2
    • New Jersey
      • Morristown, New Jersey, Estados Unidos, 07962
        • Morristown Memorial Hospital SC-2
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
        • New York University Medical Center SC-3
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center SC
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • Oregon Health and Science University SC - 3
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104-4399
        • Children's Hospital of Philadelphia SC
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38103
        • LeBonheur Childrens Medical Group SC
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75219
        • Texas Scottish Rite Hospital for Children Texas Scottish
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children s Hospital SC
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • The University of Texas Medical School-Houston SC
  • Federação Russa
      • Moscow, Federação Russa, 119991
        • Novartis Investigative Site
      • Moscow, Federação Russa, 127412
        • Novartis Investigative Site
    • Samara Region
      • Samara, Samara Region, Federação Russa, 443095
        • Novartis Investigative Site
    • Voronezh Region
      • Voronezh, Voronezh Region, Federação Russa, 394024
        • Novartis Investigative Site
  • França
      • Amiens Cedex 1, França, 80054
        • Novartis Investigative Site
      • Angers cedex 09, França, 49933
        • Novartis Investigative Site
      • Bron Cedex, França, 69677
        • Novartis Investigative Site
      • Lille Cedex, França, 59037
        • Novartis Investigative Site
      • Marseille, França, 13385
        • Novartis Investigative Site
      • Strasbourg Cedex, França, F-67098
        • Novartis Investigative Site
  • Grécia
      • Athens, Grécia, 15236
        • Novartis Investigative Site
    • GR
      • Ioannina, GR, Grécia, 455 00
        • Novartis Investigative Site
  • Holanda
      • Heeze, Holanda, 5591 VE
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam, Holanda, 3015 CN
        • Novartis Investigative Site
      • Utrecht, Holanda, 3584CX
        • Novartis Investigative Site
  • Hungria
      • Budapest, Hungria, 1145
        • Novartis Investigative Site
      • Kaposvar, Hungria, 7400
        • Novartis Investigative Site
      • Nyiregyhaza, Hungria, 4400
        • Novartis Investigative Site
  • Irlanda
      • Dublin, Irlanda, 12
        • Novartis Investigative Site
  • Itália
    • BA
      • Bari, BA, Itália, 70124
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna, BO, Itália, 40133
        • Novartis Investigative Site
    • CT
      • Catania, CT, Itália, 95100
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova, GE, Itália, 16147
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano, MI, Itália, 20142
        • Novartis Investigative Site
    • PV
      • Pavia, PV, Itália, 27100
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Itália, 00161
        • Novartis Investigative Site
    • SI
      • Siena, SI, Itália, 53100
        • Novartis Investigative Site
  • Japão
      • Osaka, Japão, 534-0021
        • Novartis Investigative Site
    • Okayama
      • Okayama-city, Okayama, Japão, 700-8558
        • Novartis Investigative Site
    • Osaka
      • Izumi-city, Osaka, Japão, 594-1101
        • Novartis Investigative Site
      • Suita-city, Osaka, Japão, 565 0871
        • Novartis Investigative Site
    • Shizuoka
      • Shizuoka-city, Shizuoka, Japão, 420-8688
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Setagaya-ku, Tokyo, Japão, 157-8535
        • Novartis Investigative Site
  • México
    • Jalisco
      • Guadalajara, Jalisco, México, 44280
        • Novartis Investigative Site
  • Noruega
      • Oslo, Noruega, 0424
        • Novartis Investigative Site
  • Peru
      • Ankara, Peru, 06100
        • Novartis Investigative Site
      • Ankara, Peru, 06500
        • Novartis Investigative Site
      • Istanbul, Peru, 34093
        • Novartis Investigative Site
  • Polônia
      • Warszawa, Polônia, 04 730
        • Novartis Investigative Site
  • Reino Unido
      • Birmingham, Reino Unido, B15 2WB
        • Novartis Investigative Site
      • Buckinghamshire, Reino Unido, SL9 0RJ
        • Novartis Investigative Site
      • Cambridge, Reino Unido, CB2 2QQ
        • Novartis Investigative Site
      • Liverpool, Reino Unido, L12 2AP
        • Novartis Investigative Site
      • London, Reino Unido, SW17 0QT
        • Novartis Investigative Site
      • London, Reino Unido, WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
      • Sheffield, Reino Unido, S10 2TH
        • Novartis Investigative Site
      • York, Reino Unido, YO31 7EX
        • Novartis Investigative Site
  • Republica da Coréia
      • Seoul, Republica da Coréia, 03722
        • Novartis Investigative Site
    • Korea
      • Seoul, Korea, Republica da Coréia, 05505
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Korea, Republica da Coréia, 06351
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Korea, Republica da Coréia, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Tailândia
      • Bangkok, Tailândia, 10330
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Tailândia, 10700
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Tailândia, 10400
        • Novartis Investigative Site
  • Taiwan
      • Kaohsiung City, Taiwan, 83301
        • Novartis Investigative Site
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • Novartis Investigative Site
    • Taiwan ROC
      • Tainan, Taiwan ROC, Taiwan, 70421
        • Novartis Investigative Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

2 anos a 65 anos (ADULTO, OLDER_ADULT, CRIANÇA)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • 1. Homem ou mulher com idade entre 2 e 65 anos (exceto na Europa onde a idade mínima será 1).

    2. Diagnóstico clinicamente definitivo de TSC de acordo com os critérios de Gomez modificados 3. Diagnóstico de epilepsia de início parcial de acordo com a classificação da International League Against Epilepsy (1989) e revisada em 2009.

    4. Convulsões parciais não controladas; deve atender ao seguinte:

    1. Pelo menos 16 relataram convulsões de início parcial quantificáveis ​​durante o período de linha de base sem período contínuo de 21 dias sem convulsões entre a Visita 1 (Visita de Triagem) e a Visita 2 (Visita de Randomização), conforme dados capturados nos diários de convulsões diárias.
    2. História prévia de falha no controle de convulsões de início parcial, apesar de ter sido tratado com dois ou mais regimes sequenciais de drogas antiepilépticas únicas ou combinadas.
    3. O uso prévio ou concomitante de estimulador de nervo vago (VNS) é permitido. Se o paciente estiver usando VNS, os parâmetros do estimulador do dispositivo devem permanecer constantes durante todo o estudo.

    4. A cirurgia prévia de epilepsia é permitida se realizada pelo menos 12 meses antes da entrada no estudo.

      5. Deve estar recebendo um, dois ou três AEDs em uma dose estável por pelo menos 4 semanas no início da fase de linha de base prospectiva de 8 semanas, permanecer no mesmo regime durante a fase de linha de base e pretender continuar o mesmo regime durante a fase Core duplo-cego de 18 semanas (medicamentos de resgate são permitidos).

      6. Se mulher em idade fértil, documentação de teste de gravidez negativo no momento do consentimento informado e deve usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 8 semanas após a interrupção do tratamento 7. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por 8 semanas após a interrupção do tratamento do estudo 8. Valores laboratoriais hepáticos, renais e sanguíneos dentro da seguinte faixa na triagem:

    1. Níveis de AST e ALT < 2,5 x LSN
    2. bilirrubina sérica <1,5 × LSN (este limite não se aplica a pacientes com bilirrubina indireta elevada, se tiverem síndrome de Gilbert),
    3. creatinina sérica < 1,5 x LSN
    4. hemoglobina ≥ 9 g/dL
    5. plaquetas ≥ 80.000/mm3

    6. contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 9. Consentimento informado por escrito. Os sujeitos ou seus responsáveis ​​legais devem ter a capacidade de compreender o formulário de consentimento informado e estar dispostos a fornecer consentimento informado.

      10. O paciente ou cuidador deve ser capaz de registrar convulsões de forma confiável e manter um diário e recordar eventos adversos.

      Critério de exclusão:

  • 1. Pacientes com convulsões secundárias a distúrbios metabólicos, tóxicos, infecciosos ou psicogênicos ou abuso de drogas ou convulsões atuais relacionadas a uma doença médica aguda.

    2. Presença apenas de crises parciais não motoras (NÃO APLICÁVEL pela Emenda 2) 3. Pacientes com TSC que têm SEGA com necessidade de intervenção cirúrgica imediata. 4. Pacientes menores de 2 anos com espasmos infantis não tratados. 5. Nas 52 semanas anteriores à entrada no estudo, um episódio de estado de mal epiléptico conforme definido no protocolo.

    6. Pacientes com histórico de grupos de convulsões (onde convulsões individuais não podem ser contadas com precisão de acordo com o julgamento do investigador) ocorrendo dentro de 26 semanas antes da entrada no estudo.

    7. Pacientes que necessitam de medicação de resgate durante a fase basal por mais de 6 dias. 8. Pacientes com encefalopatia progressiva não relacionada ao TSC. 9. Pacientes com peso inferior a 12 kg. 10. Pacientes com malignidades coexistentes nos 3 anos anteriores à randomização, exceto para carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.

    11. Pacientes com quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas na randomização, como:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association, história de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, intervalo QTc >460ms, síndrome QT congênita, angina pectoris instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a entrada no estudo, grave arritmia cardíaca não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa.
    2. Deterioração sintomática significativa da função pulmonar
    3. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimo (por exemplo, doença ulcerativa, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
    4. doença hepática, como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica
    5. Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum > 1,5 × LSN.
    6. Distúrbios ativos da pele, mucosas, oculares ou GI de Grau > 1.
    7. Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas.

    8. Uma história conhecida de soropositividade para HIV ou outras infecções virais ativas. 12. Pacientes com diátese ativa e sangrenta. 13. Paciente com hiperlipidemia não controlada: colesterol sérico em jejum > 300 mg/dL OU >7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum > 2,5 x LSN.

      14. Pacientes que passaram por uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.

      15. Pacientes com história prévia de transplante de órgãos. 16. Pacientes que receberam mais de 3 drogas antiepilépticas a qualquer momento na fase inicial ou na randomização ou que alteraram a dose das DAEs durante 4 semanas antes da triagem ou durante o período basal.

      17. Pacientes em tratamento com felbamato, a menos que o tratamento tenha sido contínuo por ≥ 1 ano.

      18. Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticâncer dentro de 4 semanas após a entrada no estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.).

      19. Tratamento anterior com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo.

      20. Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor no início do estudo. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.

      21. Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor mTOR sistêmico (sirolimus, temsirolimus, everolimus) dentro de 24 meses após a entrada no estudo. Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor tópico de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus) dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.

      22. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outros análogos da rapamicina (sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes.

      23. Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo 24. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.

      25. Pacientes com Pontuação de 4 ou 5 no item Ideação Suicida dentro de 2 anos da Triagem, ou qualquer "sim" no item Comportamento Suicida da Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia na Triagem ou Linha de Base, que após acompanhamento com um profissional de saúde está gravemente deprimido ou com tendências suicidas.

      26. Manutenção de uma dieta consistindo em <40 g de carboidratos por dia dentro de 3 meses após a triagem

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: RANDOMIZADO
  • Modelo Intervencional: PARALELO
  • Mascaramento: QUADRUPLICAR

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Everolimus LT alvo de 3 - 7 ng/mL
Os participantes receberam comprimidos dispersíveis de everolimo para suspensão oral com titulação até uma faixa baixa (LT) de 3 a 7 ng/mL mais 1 a 3 drogas antiepilépticas.
Medicamento: RAD001
Os comprimidos de Everolimus para suspensão oral (comprimidos dispersíveis) foram embalados como comprimidos de 2 mg em blisters e colocados em caixas com rótulos codificados por cores, cor 1 ou cor 2.
Outros nomes:
  • everolimo
Medicamento: Droga antiepiléptica (1 a 3 apenas)
não mais do que 3 das drogas antiepilépticas listadas poderiam ser tomadas com a droga do estudo ou placebo. Lista de drogas antiepilépticas permitidas foram: ácido valpórico, carbamazepina, clobazam, N-desmetilclobazam, topiramato, TRI477, TRI476, clonazepam, zonisamida, fenobarbital, fenitoína
Medicamento: open label RAD001 (usado apenas para a fase de pós-extensão)
comprimidos de everolimus para suspensão oral (comprimidos dispersíveis) foram embalados como comprimidos de 2 mg em blisters em caixas com design de rótulo aberto e foram tomados durante a fase pós-extensão, onde todos os participantes, incluindo aqueles que estavam anteriormente em placebo, tomaram a dose de 2 mg comprimidos.
Outros nomes:
  • everolimus open label
EXPERIMENTAL: Everolimus HT alvo de 9 -15 ng/mL
Os participantes receberam comprimidos dispersíveis de everolimo para suspensão oral com titulação até uma faixa alta (HT) de 9 a 15 ng/mL mais 1 a 3 drogas antiepilépticas.
Medicamento: RAD001
Os comprimidos de Everolimus para suspensão oral (comprimidos dispersíveis) foram embalados como comprimidos de 2 mg em blisters e colocados em caixas com rótulos codificados por cores, cor 1 ou cor 2.
Outros nomes:
  • everolimo
Medicamento: Droga antiepiléptica (1 a 3 apenas)
não mais do que 3 das drogas antiepilépticas listadas poderiam ser tomadas com a droga do estudo ou placebo. Lista de drogas antiepilépticas permitidas foram: ácido valpórico, carbamazepina, clobazam, N-desmetilclobazam, topiramato, TRI477, TRI476, clonazepam, zonisamida, fenobarbital, fenitoína
Medicamento: open label RAD001 (usado apenas para a fase de pós-extensão)
comprimidos de everolimus para suspensão oral (comprimidos dispersíveis) foram embalados como comprimidos de 2 mg em blisters em caixas com design de rótulo aberto e foram tomados durante a fase pós-extensão, onde todos os participantes, incluindo aqueles que estavam anteriormente em placebo, tomaram a dose de 2 mg comprimidos.
Outros nomes:
  • everolimus open label
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Os participantes receberam placebo mais 1 a 3 drogas antiepilépticas.
Medicamento: Droga antiepiléptica (1 a 3 apenas)
não mais do que 3 das drogas antiepilépticas listadas poderiam ser tomadas com a droga do estudo ou placebo. Lista de drogas antiepilépticas permitidas foram: ácido valpórico, carbamazepina, clobazam, N-desmetilclobazam, topiramato, TRI477, TRI476, clonazepam, zonisamida, fenobarbital, fenitoína
Medicamento: open label RAD001 (usado apenas para a fase de pós-extensão)
comprimidos de everolimus para suspensão oral (comprimidos dispersíveis) foram embalados como comprimidos de 2 mg em blisters em caixas com design de rótulo aberto e foram tomados durante a fase pós-extensão, onde todos os participantes, incluindo aqueles que estavam anteriormente em placebo, tomaram a dose de 2 mg comprimidos.
Outros nomes:
  • everolimus open label
Medicamento: Placebo
Os comprimidos de placebo para suspensão oral (comprimidos dispersíveis) foram embalados como comprimidos de 2 mg em blisters e colocados em caixas com rótulos codificados por cores, cor 1 ou cor 2.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase principal: Agência Europeia de Medicamentos (EMA): Taxa de resposta de frequência de convulsão
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Comparação das taxas de resposta no braço de tratamento de vale baixo com everolimus (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo. Resposta significa uma redução de pelo menos 50% da linha de base na frequência de crises de início parcial durante o período de manutenção da fase central.
Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Fase principal: Food & Drug Administration (FDA): alteração percentual desde a linha de base na frequência de convulsões de início parcial
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)

Comparação da variação percentual média da linha de base na frequência semanal de convulsões no braço de tratamento de vale baixo com everolimus (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo durante o período de manutenção do núcleo Estágio. Alteração percentual da linha de base na frequência semanal média de crises durante o período de manutenção da fase central (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB onde:

SFB é a frequência semanal média de crises na fase inicial SFM é a frequência semanal média de crises no período de manutenção da fase principal ) significa um aumento na frequência de convulsões.
Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de pacientes livres de convulsões durante o período de manutenção da fase principal
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Comparação da ausência de convulsões (redução de 100% na frequência de convulsões) no braço de tratamento de vale baixo com everolimus (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo durante o período de manutenção do fase do núcleo. Livre de convulsões significa uma redução de 100% da linha de base na frequência de convulsões de início parcial durante o período de manutenção da fase central.
Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Fase principal: Porcentagem de pacientes com pelo menos 25% de redução na frequência de convulsões
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Comparação da porcentagem de pacientes com pelo menos ≥ 25% de redução na frequência de convulsões no braço de tratamento de vale baixo com everolimus (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo durante a manutenção período da fase central. Redução de pelo menos 25% da linha de base na frequência de crises de início parcial durante o período de manutenção da fase central.
Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Fase principal: distribuição da redução da linha de base na frequência de convulsões
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Comparação da porcentagem de pacientes em seis categorias de redução de crises desde o início (≤ -25% (exacerbação); > -25% a < 25% (sem alteração); ≥ 25% a < 50%; ≥ 50% a < 75% ; ≥ 75% a < 100%; 100% (livre de convulsões)) no braço de tratamento de vale baixo com everolimo (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo durante o período de manutenção da fase principal
Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Fase principal: alterações da linha de base no número de dias sem convulsões
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Comparação dos dias sem convulsões em relação à linha de base no braço de tratamento de vale baixo com everolimus (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo durante o período de manutenção da fase central
Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Fase principal: probabilidade de que um paciente permaneça em tratamento até um ponto de tempo especificado
Prazo: Semana 6, Semana 12, Semana 18

Comparação do tempo até a descontinuação do tratamento no braço de tratamento de vale baixo com everolimo (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo durante a fase central. A duração do tratamento é definida como o tempo desde a randomização até a data da descontinuação permanente do tratamento do estudo (por qualquer motivo) a qualquer momento durante a fase principal.

A estimativa percentual de probabilidade livre de eventos é a probabilidade estimada de que um paciente permanecerá em tratamento até um ponto de tempo especificado (Semanas 6, 12, 18)
Semana 6, Semana 12, Semana 18
Fase principal: mudança da linha de base na pontuação geral de qualidade de vida do QOLCE para pacientes <11 anos
Prazo: Linha de base, Semana 18
Comparação da qualidade de vida no braço de tratamento com everolimo (a partir de 3 questionários específicos para a idade), braço de tratamento de vale baixo (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo no final do tratamento fase do núcleo. O questionário Quality of Life Childhood Epilepsy (QOLCE), usado para pacientes < 11 anos no início do estudo, foi preenchido pelo pai ou cuidador do paciente. É composto por 16 subescalas (13 escalas de vários itens e 3 escalas de item único) e um escore geral de qualidade de vida. As pontuações variam de 0 a 100, com pontuações mais altas correspondendo a uma melhor qualidade de vida. A pontuação geral da qualidade de vida é calculada somando cada pontuação de subescala para cada indivíduo e, em seguida, dividindo por 16.
Linha de base, Semana 18
Fase principal: mudança da linha de base na pontuação geral de qualidade de vida QOLIE-AD-48 para pacientes >=11 a 18 anos
Prazo: Linha de base, Semana 18
Comparação da qualidade de vida (a partir de 3 questionários específicos para a idade) no braço de tratamento de vale baixo com everolimo (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo no final da fase principal . O Inventário de Qualidade de Vida em Epilepsia para Adolescentes-48 (QOLIE-AD-48) é uma pesquisa de qualidade de vida relacionada à saúde para adolescentes de 11 a 18 anos de idade com epilepsia. O QOLIE-AD-48 é preenchido pelo paciente. Contém 48 itens que avaliam 8 subescalas. As pontuações variam de 0 a 100, com pontuações mais altas correspondendo a uma melhor qualidade de vida. O escore geral de qualidade de vida é obtido pela soma de uma combinação linear dos escores das 8 subescalas, onde cada subescala é multiplicada por um peso relativo fornecido na publicação original.
Linha de base, Semana 18
Fase principal: mudança da linha de base na pontuação geral de qualidade de vida QOLIE-31-P para pacientes com idade >=18 anos
Prazo: Linha de base, Semana 18
Comparação da qualidade de vida (a partir de 3 questionários específicos para a idade) no braço de tratamento de vale baixo com everolimo (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo no final da fase principal . O Inventário de Qualidade de Vida em Epilepsia-31-Problemas (QOLIE-31-P) é uma pesquisa de qualidade de vida relacionada à saúde para adultos com epilepsia. O QOLIE-31-P é preenchido pelo paciente. Contém 39 itens, dos quais um total de 30 são utilizados para compor 7 subescalas diferentes. As pontuações variam de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando um maior nível de funcionalidade e qualidade de vida. O escore geral de qualidade de vida é obtido pela somatória de uma combinação linear dos escores das 7 subescalas, onde cada subescala é multiplicada por um peso relativo obtido a partir da resposta do paciente aos 7 itens desse questionário.
Linha de base, Semana 18
Fase principal: mudança da linha de base na pontuação geral do composto de comportamento adaptativo Vineland-II (ABC)
Prazo: Linha de base, 18 semanas
Comparação do funcionamento adaptativo usando o escore composto VABS-II no braço de tratamento de vale baixo com everolimo (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo. O Vineland II avalia o desenvolvimento individual de independência pessoal e responsabilidade social. O questionário contém 433 itens que avaliam 15 subdomínios organizados nos cinco domínios de Comunicação, Habilidades da Vida Diária, Socialização, Habilidades Motoras e Comportamento Desadaptativo. A pontuação geral do Composto de Comportamento Adaptativo (ABC) é obtida pela soma das pontuações padrão das quatro primeiras pontuações de domínio para pacientes com menos de 7 anos ou das 3 primeiras pontuações de domínio para pacientes com 7 anos ou mais (o domínio de Comportamento Mal-adaptativo é opcional) . A pontuação padrão ABC varia de 20 a 160, com média de 100 e desvio padrão de 15. Pontuações mais altas correspondem a melhor nível adaptativo. Observe que 2 questionários com pontuações ABC <20 (problemas de dados) foram incluídos nesta análise.
Linha de base, 18 semanas
Avaliação de longo prazo: efeito do everolimo ao longo do tempo na pontuação geral do composto de comportamento adaptativo Vineland-II (ABC)
Prazo: Linha de base, semanas 18, 42, 66 e 90
Comparação do funcionamento adaptativo usando o escore composto VABS-II no braço de tratamento de vale baixo com everolimo (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo. O Vineland II avalia o desenvolvimento individual de independência pessoal e responsabilidade social. O questionário contém 433 itens que avaliam 15 subdomínios organizados nos cinco domínios de Comunicação, Habilidades da Vida Diária, Socialização, Habilidades Motoras e Comportamento Desadaptativo. A pontuação geral do Composto de Comportamento Adaptativo (ABC) é obtida pela soma das pontuações padrão das quatro primeiras pontuações de domínio para pacientes com menos de 7 anos ou das 3 primeiras pontuações de domínio para pacientes com 7 anos ou mais (o domínio de Comportamento Mal-adaptativo é opcional) . A pontuação padrão ABC varia de 20 a 160, com média de 100 e desvio padrão de 15. Pontuações mais altas correspondem a melhor nível adaptativo. Observe que 2 questionários com pontuações ABC <20 (problemas de dados) foram incluídos nesta análise.
Linha de base, semanas 18, 42, 66 e 90
Fase principal: alteração da linha de base na pontuação composta não verbal de Wechsler
Prazo: Linha de base, Semana 18
A versão breve do WNV consiste em uma bateria de 2 subtestes: apenas os subtestes Matrizes e Reconhecimento para pacientes com menos de 8 anos, e subtestes Matrizes e Extensão Espacial para pacientes de 8 a 21 anos. Com base nas pontuações brutas obtidas nos subtestes, as pontuações z padronizadas foram calculadas para cada subteste usando a seguinte fórmula: Zscore = (X - b)/Sb onde X é a pontuação bruta do subteste, b e Sb representam a média e desvio padrão, respectivamente, da pontuação do subteste registrada na linha de base para a população do estudo. A pontuação composta do WNV foi calculada somando os escores Z dos 3 subtestes do WNV (ou seja, matrizes, reconhecimento e codificação para pacientes <8 anos e matrizes, extensão espacial e codificação para pacientes de 8 a 21 anos). A pontuação composta do WNV não tem intervalo.
Linha de base, Semana 18
Avaliação de Longo Prazo: Efeito do Everolimo ao Longo do Tempo na Pontuação Composta Não-Verbal Wechsler Geral
Prazo: Linha de base, semanas 18, 42, 66 e 90
A versão breve do WNV consiste em uma bateria de 2 subtestes: apenas os subtestes Matrizes e Reconhecimento para pacientes com menos de 8 anos, e subtestes Matrizes e Extensão Espacial para pacientes de 8 a 21 anos. Com base nas pontuações brutas obtidas nos subtestes, as pontuações z padronizadas foram calculadas para cada subteste usando a seguinte fórmula: Zscore = (X - b)/Sb onde X é a pontuação bruta do subteste, b e Sb representam a média e desvio padrão, respectivamente, da pontuação do subteste registrada na linha de base para a população do estudo. A pontuação composta do WNV foi calculada somando os escores Z dos 3 subtestes do WNV (ou seja, matrizes, reconhecimento e codificação para pacientes <8 anos e matrizes, extensão espacial e codificação para pacientes de 8 a 21 anos). A pontuação composta do WNV não tem intervalo
Linha de base, semanas 18, 42, 66 e 90
Fase principal: taxa de resposta na frequência de convulsões por concentração mínima normalizada por tempo
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Comparação da taxa de resposta na frequência de convulsões para 5 categorias de concentração mínima normalizada pelo tempo (Cmin, TN) (< 3 ng/mL; 3-7 ng/mL; >7-<9 ng/mL; 9-15 ng/mL ; >15 ng/mL). A taxa de resposta é a porcentagem de pacientes com redução ≥ 50% da linha de base na frequência semanal média de crises de início parcial durante o período de manutenção da fase Core.
Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Fase principal: variação percentual mediana da linha de base na frequência de convulsões por concentração mínima normalizada pelo tempo
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
A variação percentual da linha de base na frequência semanal média de crises durante o período de manutenção da fase principal é calculada da seguinte forma: (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB onde SFB é a frequência semanal média de crises na fase basal e SFM é a frequência semanal média de crises no período de manutenção da fase Core. Uma alteração percentual positiva desde a linha de base (SFcfb) significa uma redução na frequência de convulsões, enquanto uma alteração percentual negativa desde a linha de base (SFcfb) significa um aumento na frequência de convulsões.
Linha de base (período de 8 semanas antes da randomização), Semana 7 a 18 (período de manutenção de 12 semanas da fase principal)
Avaliação de Longo Prazo: Relação Entre a Frequência de Ataques e a Concentração de Everolimus Normalizada pelo Tempo no Vale (Cmin,TN) - Análise de Medidas Repetidas
Prazo: Durante o tratamento com everolimo desde o início do everolimo até o final da fase de extensão, uma média de 1,7 ano
Uma análise de medidas repetidas considerando intervalos fixos de 2 semanas e incluindo o nível de exposição (valores de Cmin normalizados pelo tempo), o tempo de tratamento e a frequência de convulsão na linha de base quantificou a variação percentual estimada ao longo de 2 semanas na frequência de convulsão associada a um duplo exposição ao everolimus, 15 dias a mais de tratamento e metade da frequência de convulsões no início do estudo. Uma alteração percentual positiva significa uma redução na frequência de convulsões, enquanto uma alteração percentual negativa significa um aumento na frequência de convulsões.
Durante o tratamento com everolimo desde o início do everolimo até o final da fase de extensão, uma média de 1,7 ano
Fase Central: Impacto do Everolimo nas Concentrações de Drogas Antiepilépticas (DAEs)
Prazo: Linha de base, semanas 1 e 3
Impacto do everolimo nas concentrações de DAE no vale. Amostras de plasma pré-dose para medir as concentrações de AED foram medidas nas Visitas 1 (Triagem), 2 (Baseline), 3 e 5. Os efeitos do everolimus na exposição de drogas antiepilépticas foram avaliados comparando as concentrações de drogas antiepilépticas nas Visitas 1 e 2 (AEDs sozinhos) e nas visitas 3 e 5 (AEDs mais everolimus).
Linha de base, semanas 1 e 3
Avaliação de Longo Prazo: Alteração Percentual Desde o Início do Everolimo na Frequência de Ataques por Janela de Tempo
Prazo: Linha de base (período de 8 semanas antes do início do everolimo), Semana 7 a 18, Semana 19 a 30 e 12 semanas depois até a Semana 102

Variação percentual desde o início do everolimo na frequência semanal média de crises (SFcfe) = 100 × (SFe - SFtw) ÷ SFe onde:

SFe é a frequência média de convulsões semanais no período de 8 semanas antes do início do everolimus SFtw é a frequência média de convulsões semanais em uma janela de tempo de 12 semanas Uma variação percentual positiva desde o início do everolimus (SFcfe) significa uma redução na frequência das convulsões alteração percentual negativa desde o início do everolimus (SFcfe) significa um aumento na frequência de convulsões.
Linha de base (período de 8 semanas antes do início do everolimo), Semana 7 a 18, Semana 19 a 30 e 12 semanas depois até a Semana 102
Taxas gratuitas de apreensão por janela de tempo
Prazo: Semanas 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90 e 102
Porcentagem de participantes livres de convulsões para cada janela de tempo de 12 semanas.
Semanas 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90 e 102
Fase Central: Incidência de Tentativa de Suicídio, Ideação ou Comportamento Suicida Durante a Fase Central Resultados da Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS)
Prazo: Linha de base, Semana 18
Comparação de suicídio usando o C-SSRS no braço de tratamento de vale baixo com everolimo (3-7 ng/mL), braço de tratamento de vale alto (9-15 ng/mL) e braço de placebo. A Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) é um questionário usado para avaliação de suicídio desenvolvido por várias instituições, incluindo a Universidade de Columbia, com o apoio do NIMH. A escala é suportada por evidências e faz parte de uma iniciativa nacional e internacional de saúde pública envolvendo a avaliação da tendência suicida. Existem diferentes sistemas de pontuação, dependendo da população. Os elementos importantes a serem observados são que quanto mais altas as pontuações nos itens individuais e quanto mais itens "sim", maior o risco de suicídio.
Linha de base, Semana 18
Avaliação de Longo Prazo: Incidência de Tentativa de Suicídio, Ideação ou Comportamento Suicida Durante a Fase Central de acordo com os resultados da Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio (C-SSRS)
Prazo: Durante o tratamento com everolimo desde o início do everolimo até a descontinuação permanente do everolimo, uma média de 2,3 anos
O C-SSRS foi preenchido em cada visita. A tabela abaixo apresenta o número de pacientes que relataram pelo menos um suicídio consumado, uma tentativa de suicídio, uma ação preparatória para comportamento suicida iminente, uma ideação suicida e um comportamento autolesivo sem intenção suicida em qualquer momento após o início do everolimo.
Durante o tratamento com everolimo desde o início do everolimo até a descontinuação permanente do everolimo, uma média de 2,3 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Novartis Pharmaceuticals

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

29 de abril de 2013

Conclusão Primária (REAL)

25 de outubro de 2017

Conclusão do estudo (REAL)

25 de outubro de 2017

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

9 de outubro de 2012

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

22 de outubro de 2012

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

25 de outubro de 2012

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

7 de novembro de 2018

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

6 de novembro de 2018

Última verificação

1 de novembro de 2018

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CRAD001M2304
  • 2011-000860-90 (EUDRACT_NUMBER)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

A Novartis está comprometida em compartilhar com pesquisadores externos qualificados, acesso a dados em nível de paciente e documentos clínicos de suporte de estudos elegíveis. Essas solicitações são analisadas e aprovadas por um painel de revisão independente com base no mérito científico. Todos os dados fornecidos são anonimizados para respeitar a privacidade dos pacientes que participaram do estudo, de acordo com as leis e regulamentos aplicáveis.

A disponibilidade dos dados do estudo está de acordo com os critérios e processos descritos em www.clinicalstudydatarequest.com

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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