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Une étude contrôlée par placebo sur l'efficacité et l'innocuité de 2 gammes d'évérolimus en tant que traitement d'appoint chez des patients atteints de sclérose tubéreuse (TSC) et de crises d'épilepsie partielles réfractaires (EXIST-3)

6 novembre 2018 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude à trois bras, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur l'efficacité et l'innocuité de deux gammes de creux d'évérolimus en tant que traitement d'appoint chez les patients atteints de la sclérose tubéreuse (TSC) qui ont des crises d'épilepsie partielles réfractaires

Cette étude a évalué l'efficacité et l'innocuité de deux gammes de creux d'évérolimus administrés en tant que traitement adjuvant chez des patients atteints de sclérose tubéreuse (TSC) qui avaient des crises partielles réfractaires.

L'étude comportait 4 phases pour chaque patient. Phase initiale : [De la semaine de dépistage -8 (V1) à la visite de randomisation à la semaine 0 (V2)], Phase principale [de la randomisation à la semaine 0 (V2) à la semaine 18 (V11)] , Phase d'extension [de la semaine 18 (V11) jusqu'à 48 semaines après que le dernier patient ait terminé la phase principale] et Phase de post-extension [de la fin de la phase d'extension à la fin de l'étude].

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

366

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 12351
        • Novartis Investigative Site
      • Bielefeld, Allemagne, 33617
        • Novartis Investigative Site
      • Kehl-Kork, Allemagne, 77694
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Allemagne, 24105
        • Novartis Investigative Site
  • Argentine
      • Cordoba, Argentine, X5000JJS
        • Novartis Investigative Site
    • Buenos Aires
      • Caba, Buenos Aires, Argentine, C1428AQK
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australie, 2031
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australie, 3052
        • Novartis Investigative Site
    • Western Australia
      • Perth, Western Australia, Australie, 6840
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  • Belgique
      • Bruxelles, Belgique, 1200
        • Novartis Investigative Site
      • Bruxelles, Belgique, 1070
        • Novartis Investigative Site
      • Gent, Belgique, 9000
        • Novartis Investigative Site
      • Leuven, Belgique, 3000
        • Novartis Investigative Site
    • Brussel
      • Jette, Brussel, Belgique, 1090
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
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      • Montreal, Quebec, Canada, H3T 1C5
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  • Colombie
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      • Cali, Valle Del Cauca, Colombie
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  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 03722
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    • Korea
      • Seoul, Korea, Corée, République de, 05505
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Korea, Corée, République de, 06351
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Korea, Corée, République de, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Danemark
      • Aarhus, Danemark, 8000 C
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
      • Madrid, Espagne, 28009
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    • Andalucía
      • Sevilla, Andalucía, Espagne, 41013
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espagne, 46026
        • Novartis Investigative Site
    • Pais Vasco
      • San Sebastian, Pais Vasco, Espagne, 20080
        • Novartis Investigative Site
  • France
      • Amiens Cedex 1, France, 80054
        • Novartis Investigative Site
      • Angers cedex 09, France, 49933
        • Novartis Investigative Site
      • Bron Cedex, France, 69677
        • Novartis Investigative Site
      • Lille Cedex, France, 59037
        • Novartis Investigative Site
      • Marseille, France, 13385
        • Novartis Investigative Site
      • Strasbourg Cedex, France, F-67098
        • Novartis Investigative Site
  • Fédération Russe
      • Moscow, Fédération Russe, 119991
        • Novartis Investigative Site
      • Moscow, Fédération Russe, 127412
        • Novartis Investigative Site
    • Samara Region
      • Samara, Samara Region, Fédération Russe, 443095
        • Novartis Investigative Site
    • Voronezh Region
      • Voronezh, Voronezh Region, Fédération Russe, 394024
        • Novartis Investigative Site
  • Grèce
      • Athens, Grèce, 15236
        • Novartis Investigative Site
    • GR
      • Ioannina, GR, Grèce, 455 00
        • Novartis Investigative Site
  • Hongrie
      • Budapest, Hongrie, 1145
        • Novartis Investigative Site
      • Kaposvar, Hongrie, 7400
        • Novartis Investigative Site
      • Nyiregyhaza, Hongrie, 4400
        • Novartis Investigative Site
  • Irlande
      • Dublin, Irlande, 12
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • BA
      • Bari, BA, Italie, 70124
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna, BO, Italie, 40133
        • Novartis Investigative Site
    • CT
      • Catania, CT, Italie, 95100
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova, GE, Italie, 16147
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20142
        • Novartis Investigative Site
    • PV
      • Pavia, PV, Italie, 27100
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italie, 00161
        • Novartis Investigative Site
    • SI
      • Siena, SI, Italie, 53100
        • Novartis Investigative Site
  • Japon
      • Osaka, Japon, 534-0021
        • Novartis Investigative Site
    • Okayama
      • Okayama-city, Okayama, Japon, 700-8558
        • Novartis Investigative Site
    • Osaka
      • Izumi-city, Osaka, Japon, 594-1101
        • Novartis Investigative Site
      • Suita-city, Osaka, Japon, 565 0871
        • Novartis Investigative Site
    • Shizuoka
      • Shizuoka-city, Shizuoka, Japon, 420-8688
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Setagaya-ku, Tokyo, Japon, 157-8535
        • Novartis Investigative Site
  • Mexique
    • Jalisco
      • Guadalajara, Jalisco, Mexique, 44280
        • Novartis Investigative Site
  • Norvège
      • Oslo, Norvège, 0424
        • Novartis Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Heeze, Pays-Bas, 5591 VE
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam, Pays-Bas, 3015 CN
        • Novartis Investigative Site
      • Utrecht, Pays-Bas, 3584CX
        • Novartis Investigative Site
  • Pologne
      • Warszawa, Pologne, 04 730
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • Birmingham, Royaume-Uni, B15 2WB
        • Novartis Investigative Site
      • Buckinghamshire, Royaume-Uni, SL9 0RJ
        • Novartis Investigative Site
      • Cambridge, Royaume-Uni, CB2 2QQ
        • Novartis Investigative Site
      • Liverpool, Royaume-Uni, L12 2AP
        • Novartis Investigative Site
      • London, Royaume-Uni, SW17 0QT
        • Novartis Investigative Site
      • London, Royaume-Uni, WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
      • Sheffield, Royaume-Uni, S10 2TH
        • Novartis Investigative Site
      • York, Royaume-Uni, YO31 7EX
        • Novartis Investigative Site
  • Taïwan
      • Kaohsiung City, Taïwan, 83301
        • Novartis Investigative Site
      • Taipei, Taïwan, 10002
        • Novartis Investigative Site
    • Taiwan ROC
      • Tainan, Taiwan ROC, Taïwan, 70421
        • Novartis Investigative Site
  • Thaïlande
      • Bangkok, Thaïlande, 10330
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Thaïlande, 10700
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Thaïlande, 10400
        • Novartis Investigative Site
  • Turquie
      • Ankara, Turquie, 06100
        • Novartis Investigative Site
      • Ankara, Turquie, 06500
        • Novartis Investigative Site
      • Istanbul, Turquie, 34093
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, États-Unis, 35294
        • University of Alabama at Birmingham SC
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85012
        • TGen/APNNA
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • University of California at Los Angeles SC
      • Oakland, California, États-Unis, 94609
        • Children's Hospital Oakland SC
      • Orange, California, États-Unis, 92868-3874
        • Children's Hospital of Orange County SC
      • San Diego, California, États-Unis, 92123
        • Rady Children's Hospital SC
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • Connecticut
      • Hartford, Connecticut, États-Unis, 06106
        • Connecticut Childrens Medical Center SC
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago SC - 2
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21205
        • Kennedy Krieger Institute SC
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Children's Hospital Boston SC
    • Minnesota
      • Saint Paul, Minnesota, États-Unis, 55102-2383
        • Minnesota Epilepsy Group - PA SC
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine SC-2
    • New Jersey
      • Morristown, New Jersey, États-Unis, 07962
        • Morristown Memorial Hospital SC-2
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10016
        • New York University Medical Center SC-3
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center SC
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • Oregon Health and Science University SC - 3
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104-4399
        • Children's Hospital of Philadelphia SC
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38103
        • LeBonheur Childrens Medical Group SC
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75219
        • Texas Scottish Rite Hospital for Children Texas Scottish
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Texas Children s Hospital SC
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • The University of Texas Medical School-Houston SC

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 65 ans (ADULTE, OLDER_ADULT, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • 1. Homme ou femme entre 2 et 65 ans (sauf en Europe où l'âge minimum sera de 1).

    2. Diagnostic cliniquement définitif de STB selon les critères de Gomez modifiés 3. Diagnostic d'épilepsie partielle selon la classification de la Ligue internationale contre l'épilepsie (1989) et révisée en 2009.

    4. Crises partielles non contrôlées ; doit respecter les conditions suivantes :

    1. Au moins 16 ont signalé des crises partielles quantifiables au cours de la période de référence sans période continue sans crise de 21 jours entre la visite 1 (visite de dépistage) et la visite 2 (visite de randomisation), selon les données saisies dans les journaux quotidiens des crises.
    2. Antécédents d'échec à contrôler les crises partielles malgré le fait d'avoir été traité avec deux régimes séquentiels ou plus de médicaments antiépileptiques simples ou combinés.
    3. L'utilisation antérieure ou simultanée d'un stimulateur du nerf vague (VNS) est autorisée. Si le patient utilise VNS, les paramètres du stimulateur de l'appareil doivent rester constants tout au long de l'étude.

    4. Une chirurgie antérieure de l'épilepsie est autorisée si elle est effectuée au moins 12 mois avant l'entrée dans l'étude.

      5. Doit recevoir un, deux ou trois AED à une dose stable pendant au moins 4 semaines au début de la phase de référence prospective de 8 semaines, rester sur le même régime tout au long de la phase de référence et avoir l'intention de continuer le même régime tout au long de la phase centrale en double aveugle de 18 semaines (les médicaments de secours sont autorisés).

      6. Si femme en âge de procréer, documentation du test de grossesse négatif au moment du consentement éclairé et doit utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement 7. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament à l'étude, et pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude

    1. Niveaux AST et ALT < 2,5 x LSN
    2. bilirubine sérique <1,5 × LSN (cette limite ne s'applique pas aux patients ayant une bilirubine indirecte élevée, s'ils ont le syndrome de Gilbert),
    3. créatinine sérique < 1,5 x LSN
    4. hémoglobine ≥ 9 g/dL
    5. plaquettes ≥ 80 000/mm3

    6. nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3 9. Consentement éclairé écrit. Les sujets ou leurs tuteurs légaux doivent avoir la capacité de comprendre le formulaire de consentement éclairé et être disposés à fournir un consentement éclairé.

      10. Le patient ou le soignant doit être en mesure d'enregistrer de manière fiable les crises, de tenir un journal quotidien et de rappeler les événements indésirables.

      Critère d'exclusion:

  • 1. Patients souffrant de convulsions secondaires à un trouble métabolique, toxique, infectieux ou psychogène ou à l'abus de drogues ou de convulsions actuelles liées à une maladie médicale aiguë.

    2. Présence de crises partielles non motrices uniquement (NON APPLICABLE selon l'Amendement 2) 3. Patients atteints de STB qui ont un SEGA nécessitant une intervention chirurgicale immédiate. 4. Patients de moins de 2 ans présentant des spasmes infantiles non traités. 5. Dans les 52 semaines précédant l'entrée à l'étude, un épisode d'état de mal épileptique tel que défini dans le protocole.

    6. Patients ayant des antécédents de grappes de crises (où les crises individuelles ne peuvent pas être comptées avec précision selon le jugement de l'investigateur) survenant dans les 26 semaines précédant l'entrée dans l'étude.

    7. Patients qui ont besoin d'un médicament de secours pendant la phase de référence pendant plus de 6 jours 8. Patients atteints d'encéphalopathie progressive non liée à la TSC. 9. Patients pesant moins de 12 kg. dix. - Patients atteints de tumeurs malignes coexistantes au cours des 3 années précédant la randomisation, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.

    11. Patients présentant des conditions médicales graves et/ou non contrôlées lors de la randomisation telles que :

    1. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association, antécédents de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, intervalle QTc > 460 ms, syndrome QT congénital, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'entrée dans l'étude, grave arythmie cardiaque incontrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative.
    2. Détérioration symptomatique importante de la fonction pulmonaire
    3. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
    4. maladie du foie telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite chronique
    5. Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 × LSN.
    6. Affections cutanées, muqueuses, oculaires ou gastro-intestinales actives de grade > 1.
    7. Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées.

    8. Antécédents connus de séropositivité au VIH ou d'autres infections virales actives. 12. Patients présentant une diathèse hémorragique active. 13. Patient présentant une hyperlipidémie non contrôlée : cholestérol sérique à jeun > 300 mg/dL OU > 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun > 2,5 x LSN.

      14. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.

      15. Patients ayant des antécédents de greffe d'organe. 16. Patients recevant plus de 3 médicaments antiépileptiques à tout moment dans la phase de référence ou lors de la randomisation ou qui modifient la dose des antiépileptiques au cours des 4 semaines précédant le dépistage ou pendant la période de référence.

      17. Patients traités par felbamate, sauf si le traitement a été continu pendant ≥ 1 an.

      18. Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.).

      19. Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédant l'entrée à l'étude.

      20. Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur à l'entrée dans l'étude. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.

      21. Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur systémique de mTOR (sirolimus, temsirolimus, évérolimus) dans les 24 mois suivant l'entrée dans l'étude. Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur topique de mTOR (sirolimus, temsirolimus, évérolimus) dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude.

      22. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients.

      23. Patients ayant des antécédents de non-observance des régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude 24. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.

      25. Patients ayant obtenu un score de 4 ou 5 à l'item Idées suicidaires dans les 2 ans suivant le dépistage, ou tout « oui » à l'item Comportement suicidaire de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia au moment du dépistage ou au départ, qui, lors du suivi avec un professionnel de la santé sont gravement déprimés ou suicidaires.

      26. Maintien d'un régime composé de <40 g de glucides par jour dans les 3 mois suivant le dépistage

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: QUADRUPLE

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Cible d'Everolimus LT de 3 à 7 ng/mL
Les participants ont reçu des comprimés dispersibles d'évérolimus pour suspension buvable avec une titration jusqu'à une plage de creux bas (LT) de 3 à 7 ng/mL plus 1 à 3 médicaments antiépileptiques.
Médicament: RAD001
Les comprimés d'évérolimus pour suspension buvable (comprimés dispersibles) étaient conditionnés sous forme de comprimés de 2 mg dans des plaquettes thermoformées et placés dans des boîtes avec des étiquettes à code couleur, couleur 1 ou couleur 2.
Autres noms:
  • évérolimus
Médicament: Médicament antiépileptique (1 à 3 seulement)
pas plus de 3 des médicaments antiépileptiques énumérés ne pouvaient être pris avec le médicament à l'étude ou le placebo. La liste des médicaments antiépileptiques autorisés était : acide valporique, carbamazépine, clobazam, N-desméthylclobazam, topiramate, TRI477, TRI476, clonazépam, zonisamide, phénobarbital, phénytoïne
Médicament: open label RAD001 (uniquement utilisé pour la phase post-extension)
Les comprimés d'évérolimus pour suspension buvable (comprimés dispersibles) ont été conditionnés sous forme de comprimés de 2 mg sous blister dans des boîtes à étiquette ouverte et ont été pris pendant la phase de post-extension, où tous les participants, y compris ceux qui étaient auparavant sous placebo, ont pris le 2 mg comprimés.
Autres noms:
  • évérolimus en ouvert
EXPÉRIMENTAL: Cible Everolimus HT de 9 à 15 ng/mL
Les participants ont reçu des comprimés dispersibles d'évérolimus pour suspension buvable avec une titration jusqu'à une plage de dépression élevée (TH) de 9 à 15 ng/mL plus 1 à 3 médicaments antiépileptiques.
Médicament: RAD001
Les comprimés d'évérolimus pour suspension buvable (comprimés dispersibles) étaient conditionnés sous forme de comprimés de 2 mg dans des plaquettes thermoformées et placés dans des boîtes avec des étiquettes à code couleur, couleur 1 ou couleur 2.
Autres noms:
  • évérolimus
Médicament: Médicament antiépileptique (1 à 3 seulement)
pas plus de 3 des médicaments antiépileptiques énumérés ne pouvaient être pris avec le médicament à l'étude ou le placebo. La liste des médicaments antiépileptiques autorisés était : acide valporique, carbamazépine, clobazam, N-desméthylclobazam, topiramate, TRI477, TRI476, clonazépam, zonisamide, phénobarbital, phénytoïne
Médicament: open label RAD001 (uniquement utilisé pour la phase post-extension)
Les comprimés d'évérolimus pour suspension buvable (comprimés dispersibles) ont été conditionnés sous forme de comprimés de 2 mg sous blister dans des boîtes à étiquette ouverte et ont été pris pendant la phase de post-extension, où tous les participants, y compris ceux qui étaient auparavant sous placebo, ont pris le 2 mg comprimés.
Autres noms:
  • évérolimus en ouvert
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Les participants ont reçu un placebo plus 1 à 3 médicaments antiépileptiques.
Médicament: Médicament antiépileptique (1 à 3 seulement)
pas plus de 3 des médicaments antiépileptiques énumérés ne pouvaient être pris avec le médicament à l'étude ou le placebo. La liste des médicaments antiépileptiques autorisés était : acide valporique, carbamazépine, clobazam, N-desméthylclobazam, topiramate, TRI477, TRI476, clonazépam, zonisamide, phénobarbital, phénytoïne
Médicament: open label RAD001 (uniquement utilisé pour la phase post-extension)
Les comprimés d'évérolimus pour suspension buvable (comprimés dispersibles) ont été conditionnés sous forme de comprimés de 2 mg sous blister dans des boîtes à étiquette ouverte et ont été pris pendant la phase de post-extension, où tous les participants, y compris ceux qui étaient auparavant sous placebo, ont pris le 2 mg comprimés.
Autres noms:
  • évérolimus en ouvert
Médicament: Placebo
Les comprimés placebo pour suspension buvable (comprimés dispersibles) ont été conditionnés sous forme de comprimés de 2 mg dans des plaquettes thermoformées et placés dans des boîtes avec des étiquettes à code couleur, couleur 1 ou couleur 2.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase centrale : Agence européenne des médicaments (EMA) : Taux de réponse en fréquence des crises
Délai: Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Comparaison des taux de réponse dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), dans le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et dans le bras placebo. La réponse signifie une réduction d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises partielles pendant la période d'entretien de la phase centrale.
Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Phase centrale : Food & Drug Administration (FDA) : variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises d'épilepsie partielles
Délai: Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)

Comparaison de la variation médiane en pourcentage par rapport au départ de la fréquence hebdomadaire des crises dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo pendant la période d'entretien du noyau phase. Pourcentage de variation par rapport à la ligne de base de la fréquence hebdomadaire moyenne des crises pendant la période de maintenance de la phase principale (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB où :

SFB est la fréquence hebdomadaire moyenne des crises dans la phase de base SFM est la fréquence hebdomadaire moyenne des crises pendant la période de maintenance de la phase centrale Un pourcentage de changement positif par rapport à la ligne de base (SFcfb) signifie une réduction de la fréquence des crises alors qu'un pourcentage de changement négatif par rapport à la ) signifie une augmentation de la fréquence des crises.
Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de patients sans crises pendant la période d'entretien de la phase principale
Délai: Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Comparaison de l'absence de crises (réduction de 100 % de la fréquence des crises) dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), dans le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et dans le bras placebo pendant la période d'entretien du phase centrale. Sans crise signifie une réduction de 100 % par rapport au niveau de référence de la fréquence des crises partielles pendant la période de maintenance de la phase centrale.
Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Phase centrale : pourcentage de patients présentant une réduction d'au moins 25 % de la fréquence des crises
Délai: Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Comparaison du pourcentage de patients présentant une réduction d'au moins ≥ 25 % de la fréquence des crises dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), dans le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et dans le bras placebo pendant l'entretien période de la phase centrale. Au moins 25 % de réduction par rapport au départ de la fréquence des crises partielles pendant la période de maintenance de la phase centrale.
Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Phase centrale : distribution de la réduction par rapport au niveau de référence de la fréquence des crises
Délai: Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Comparaison du pourcentage de patients dans six catégories de réduction des crises par rapport au départ (≤ -25 % (exacerbation) ; > -25 % à < 25 % (pas de changement) ; ≥ 25 % à < 50 % ; ≥ 50 % à < 75 % ; ≥ 75 % à < 100 % ; 100 % (absence de crise)) dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), dans le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et dans le bras placebo pendant la période de maintenance de la phase de base
Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Phase de base : changements par rapport à la ligne de base du nombre de jours sans crise
Délai: Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Comparaison des jours sans crises par rapport au départ dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo pendant la période d'entretien de la phase centrale
Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Phase centrale : probabilité qu'un patient reste sous traitement jusqu'à un moment donné
Délai: Semaine 6, Semaine 12, Semaine 18

Comparaison du délai jusqu'à l'arrêt du traitement dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo pendant la phase centrale. La durée du traitement est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la date d'arrêt définitif du traitement de l'étude (pour quelque raison que ce soit) à tout moment pendant la phase principale.

L'estimation de la probabilité sans événement en pourcentage est la probabilité estimée qu'un patient reste sous traitement jusqu'à un moment donné (semaine 6, 12, 18)
Semaine 6, Semaine 12, Semaine 18
Phase centrale : changement par rapport au départ dans le score de qualité de vie globale QOLCE pour les patients de moins de 11 ans
Délai: Base de référence, semaine 18
Comparaison de la qualité de vie dans le bras de traitement à creux bas (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo à la fin du phase centrale. Le questionnaire QOLCE (Quality of Life Childhood Epilepsy), utilisé pour les patients < 11 ans au départ, a été rempli par le parent ou le soignant du patient. Il se compose de 16 sous-échelles (13 échelles multi-items et 3 échelles mono-item) et d'un score global de qualité de vie. Les scores vont de 0 à 100, les scores les plus élevés correspondant à une meilleure qualité de vie. Le score global de qualité de vie est calculé en additionnant chaque score de sous-échelle pour chaque individu, puis en divisant par 16.
Base de référence, semaine 18
Phase centrale : changement par rapport au départ du score global de qualité de vie QOLIE-AD-48 pour les patients >=11 à 18 ans
Délai: Base de référence, semaine 18
Comparaison de la qualité de vie (à partir de 3 questionnaires spécifiques à l'âge) dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo à la fin de la phase principale . Le Quality of Life in Epilepsy Inventory for Adolescents-48 (QOLIE-AD-48) est une enquête sur la qualité de vie liée à la santé des adolescents de 11 à 18 ans atteints d'épilepsie. Le QOLIE-AD-48 est rempli par le patient. Il contient 48 items qui évaluent 8 sous-échelles. Les scores vont de 0 à 100, les scores les plus élevés correspondant à une meilleure qualité de vie. Le score global de qualité de vie est obtenu en additionnant une combinaison linéaire des 8 scores de sous-échelle, où chaque sous-échelle est multipliée par un poids relatif fourni dans la publication originale.
Base de référence, semaine 18
Phase principale : changement par rapport au départ dans le score de qualité de vie globale QOLIE-31-P pour les patients âgés de > = 18 ans
Délai: Base de référence, semaine 18
Comparaison de la qualité de vie (à partir de 3 questionnaires spécifiques à l'âge) dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo à la fin de la phase principale . Le Quality of Life in Epilepsy Inventory-31-Problems (QOLIE-31-P) est une enquête sur la qualité de vie liée à la santé des adultes épileptiques. Le QOLIE-31-P est rempli par le patient. Elle contient 39 items, dont 30 au total sont utilisés pour constituer 7 sous-échelles différentes. Les scores vont de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un niveau de fonctionnement et de qualité de vie supérieur. Le score global de qualité de vie est obtenu en additionnant une combinaison linéaire des 7 scores de sous-échelle, où chaque sous-échelle est multipliée par un poids relatif obtenu à partir de la réponse du patient à 7 items de ce questionnaire.
Base de référence, semaine 18
Phase centrale : changement par rapport à la ligne de base dans le score global du composite de comportement adaptatif Vineland-II (ABC)
Délai: Base de référence, 18 semaines
Comparaison du fonctionnement adaptatif à l'aide du score composite VABS-II dans le bras de traitement à faible creux évérolimus (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo. Le Vineland II évalue le développement d'un individu en matière d'indépendance personnelle et de responsabilité sociale. Le questionnaire contient 433 items qui évaluent 15 sous-domaines organisés en cinq domaines : Communication, Habiletés de la vie quotidienne, Socialisation, Habiletés motrices et Comportement inadapté. Le score global Adaptive Behavior Composite (ABC) est obtenu en additionnant les scores standard des quatre premiers scores de domaine pour les patients âgés de moins de 7 ans, ou les 3 premiers scores de domaine pour les patients âgés de 7 ans ou plus (le domaine Comportement inadapté est facultatif) . Le score standard ABC varie de 20 à 160 avec une moyenne de 100 et un écart type de 15. Des scores plus élevés correspondent à un niveau adaptatif amélioré. Notez que 2 questionnaires avec des scores ABC<20 (problèmes de données) ont été inclus dans cette analyse.
Base de référence, 18 semaines
Évaluation à long terme : effet de l'évérolimus au fil du temps sur le score global du comportement adaptatif Vineland-II (ABC)
Délai: Au départ, semaines 18, 42, 66 et 90
Comparaison du fonctionnement adaptatif à l'aide du score composite VABS-II dans le bras de traitement à faible creux évérolimus (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo. Le Vineland II évalue le développement d'un individu en matière d'indépendance personnelle et de responsabilité sociale. Le questionnaire contient 433 items qui évaluent 15 sous-domaines organisés en cinq domaines : Communication, Habiletés de la vie quotidienne, Socialisation, Habiletés motrices et Comportement inadapté. Le score global Adaptive Behavior Composite (ABC) est obtenu en additionnant les scores standard des quatre premiers scores de domaine pour les patients âgés de moins de 7 ans, ou les 3 premiers scores de domaine pour les patients âgés de 7 ans ou plus (le domaine Comportement inadapté est facultatif) . Le score standard ABC varie de 20 à 160 avec une moyenne de 100 et un écart type de 15. Des scores plus élevés correspondent à un niveau adaptatif amélioré. Notez que 2 questionnaires avec des scores ABC<20 (problèmes de données) ont été inclus dans cette analyse.
Au départ, semaines 18, 42, 66 et 90
Phase centrale : changement par rapport à la ligne de base dans le score composite non verbal de Wechsler
Délai: Base de référence, semaine 18
La version abrégée du VNO consiste en une batterie de 2 sous-tests : uniquement les sous-tests Matrices et Reconnaissance pour les patients de moins de 8 ans, et les sous-tests Matrices et Spatial Span pour les patients âgés de 8 à 21 ans. Sur la base des scores bruts obtenus à partir des sous-tests, des scores z standardisés ont été calculés pour chaque sous-test en utilisant la formule suivante : Zscore = (X - b)/Sb où X est le score brut du sous-test, b et Sb représentent la moyenne et écart type respectivement du score du sous-test enregistré au départ pour la population étudiée. Le score composite du VNO a été calculé en additionnant les scores Z des 3 sous-tests du VNO (c.-à-d. matrices, reconnaissance et codage pour les patients âgés de moins de 8 ans et matrices, étendue spatiale et codage pour les patients âgés de 8 à 21 ans). Le score composite du VNO n'a pas de plage.
Base de référence, semaine 18
Évaluation à long terme : effet de l'évérolimus au fil du temps sur le score composite non verbal global de Wechsler
Délai: Au départ, semaines 18, 42, 66 et 90
La version abrégée du VNO consiste en une batterie de 2 sous-tests : uniquement les sous-tests Matrices et Reconnaissance pour les patients de moins de 8 ans, et les sous-tests Matrices et Spatial Span pour les patients âgés de 8 à 21 ans. Sur la base des scores bruts obtenus à partir des sous-tests, des scores z standardisés ont été calculés pour chaque sous-test en utilisant la formule suivante : Zscore = (X - b)/Sb où X est le score brut du sous-test, b et Sb représentent la moyenne et écart type respectivement du score du sous-test enregistré au départ pour la population étudiée. Le score composite du VNO a été calculé en additionnant les scores Z des 3 sous-tests du VNO (c.-à-d. matrices, reconnaissance et codage pour les patients âgés de moins de 8 ans et matrices, étendue spatiale et codage pour les patients âgés de 8 à 21 ans). Le score composite du VNO n'a pas de plage
Au départ, semaines 18, 42, 66 et 90
Phase centrale : taux de réponse dans la fréquence des crises par concentration minimale normalisée dans le temps
Délai: Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Comparaison du taux de réponse dans la fréquence des crises pour 5 catégories de concentration minimale normalisée dans le temps (Cmin, TN) (< 3 ng/mL ; 3-7 ng/mL ; >7-<9 ng/mL ; 9-15 ng/mL ; >15 ng/mL). Le taux de réponse est le pourcentage de patients présentant une réduction ≥ 50 % par rapport au départ de la fréquence hebdomadaire moyenne des crises partielles pendant la période d'entretien de la phase centrale.
Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Phase centrale : pourcentage de variation médiane par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises par concentration minimale normalisée dans le temps
Délai: Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
La variation en pourcentage par rapport à la ligne de base de la fréquence hebdomadaire moyenne des crises pendant la période de maintenance de la phase de base est calculée comme suit : (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB où SFB est la fréquence hebdomadaire moyenne des crises dans la phase de base et SFM est la fréquence hebdomadaire moyenne des crises pendant la période de maintenance de la phase principale. Un pourcentage de changement positif par rapport à la ligne de base (SFcfb) signifie une réduction de la fréquence des crises, tandis qu'un pourcentage de changement négatif par rapport à la ligne de base (SFcfb) signifie une augmentation de la fréquence des crises.
Ligne de base (période de 8 semaines avant la randomisation), Semaine 7 à 18 (période de maintenance de 12 semaines de la phase centrale)
Évaluation à long terme : Relation entre la fréquence des crises et la concentration d'évérolimus normalisée dans le temps au creux (Cmin, TN) - Analyse des mesures répétées
Délai: Pendant le traitement par l'évérolimus, du début de l'évérolimus jusqu'à la fin de la phase d'extension, une moyenne de 1,7 an
Une analyse de mesures répétées prenant en compte des intervalles fixes de 2 semaines et incluant le niveau d'exposition (valeurs Cmin normalisées dans le temps), la durée du traitement et la fréquence des crises au départ a quantifié le pourcentage de changement estimé sur 2 semaines de la fréquence des crises associées à une double exposition à l'évérolimus, 15 jours de plus de traitement et la moitié de la fréquence des crises au départ. Un changement de pourcentage positif signifie une réduction de la fréquence des crises alors qu'un changement de pourcentage négatif signifie une augmentation de la fréquence des crises.
Pendant le traitement par l'évérolimus, du début de l'évérolimus jusqu'à la fin de la phase d'extension, une moyenne de 1,7 an
Phase centrale : impact de l'évérolimus sur les concentrations de médicaments antiépileptiques (MAE)
Délai: Base de référence, semaines 1 et 3
Impact de l'évérolimus sur les concentrations d'AED au creux. Des échantillons de plasma pré-dose pour mesurer les concentrations d'antiépileptiques ont été mesurés lors des visites 1 (dépistage), 2 (référence), 3 et 5. Les effets de l'évérolimus sur l'exposition aux médicaments antiépileptiques ont été évalués en comparant les concentrations de médicaments antiépileptiques lors des visites 1 et 2 (DEA seuls) et aux visites 3 et 5 (DEA plus évérolimus).
Base de référence, semaines 1 et 3
Évaluation à long terme : pourcentage de changement depuis le début de l'évérolimus dans la fréquence des crises par fenêtre temporelle
Délai: Valeur initiale (période de 8 semaines avant le début de l'évérolimus), Semaine 7 à 18, Semaine 19 à 30 et 12 semaines par la suite jusqu'à la Semaine 102

Variation en pourcentage depuis le début de l'évérolimus de la fréquence hebdomadaire moyenne des crises (SFcfe) = 100 × (SFe - SFtw) ÷ SFe où :

SFe est la fréquence hebdomadaire moyenne des crises au cours de la période de 8 semaines avant le début de l'évérolimus SFtw est la fréquence hebdomadaire moyenne des crises dans une fenêtre de temps de 12 semaines Un pourcentage de changement positif depuis le début de l'évérolimus (SFcfe) signifie une réduction de la fréquence des crises alors qu'un une variation négative en pourcentage depuis le début de l'évérolimus (SFcfe) signifie une augmentation de la fréquence des crises.
Valeur initiale (période de 8 semaines avant le début de l'évérolimus), Semaine 7 à 18, Semaine 19 à 30 et 12 semaines par la suite jusqu'à la Semaine 102
Tarifs sans saisie par fenêtre horaire
Délai: Semaines 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90 & 102
Pourcentage de participants sans crise pour chaque fenêtre de temps de 12 semaines.
Semaines 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90 & 102
Phase centrale : Incidence des tentatives de suicide, des idées ou des comportements suicidaires pendant la phase centrale selon les résultats de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS)
Délai: Base de référence, semaine 18
Comparaison de la suicidalité à l'aide du C-SSRS dans le bras de traitement à faible creux d'évérolimus (3-7 ng/mL), le bras de traitement à creux élevé (9-15 ng/mL) et le bras placebo. L'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS) est un questionnaire utilisé pour l'évaluation du suicide développé par plusieurs institutions, dont l'Université de Columbia, avec le soutien du NIMH. L'échelle est étayée par des preuves et fait partie d'une initiative nationale et internationale de santé publique impliquant l'évaluation de la suicidalité. Il existe différents systèmes de notation en fonction de la population. Les éléments importants à noter sont que plus les scores aux items individuels sont élevés et plus il y a d'items "oui", plus le risque de suicide est élevé.
Base de référence, semaine 18
Évaluation à long terme : incidence des tentatives de suicide, des idées ou des comportements suicidaires pendant la phase principale selon les résultats de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS)
Délai: Pendant le traitement par évérolimus depuis le début de l'évérolimus jusqu'à l'arrêt définitif de l'évérolimus, une moyenne de 2,3 ans
Le C-SSRS a été rempli à chaque visite. Le tableau ci-dessous présente le nombre de patients ayant déclaré au moins un suicide réussi, une tentative de suicide, une action préparatoire à un comportement suicidaire imminent, une idée suicidaire et un comportement d'automutilation sans intention suicidaire à tout moment après le début de l'évérolimus.
Pendant le traitement par évérolimus depuis le début de l'évérolimus jusqu'à l'arrêt définitif de l'évérolimus, une moyenne de 2,3 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

29 avril 2013

Achèvement primaire (RÉEL)

25 octobre 2017

Achèvement de l'étude (RÉEL)

25 octobre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 octobre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 octobre 2012

Première publication (ESTIMATION)

25 octobre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

7 novembre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 novembre 2018

Dernière vérification

1 novembre 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CRAD001M2304
  • 2011-000860-90 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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