Un estudio controlado con placebo de eficacia y seguridad de 2 rangos mínimos de everolimus como terapia adyuvante en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (TSC) y convulsiones refractarias de inicio parcial (EXIST-3)
Un estudio de tres brazos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de la eficacia y seguridad de dos rangos mínimos de everolimus como terapia adyuvante en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (TSC) que tienen convulsiones de inicio parcial refractarias
Este estudio evaluó la eficacia y la seguridad de dos rangos mínimos de everolimus administrados como terapia adyuvante en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) que tenían convulsiones de inicio parcial refractarias.
El estudio constaba de 4 fases para cada paciente Fase inicial: [Desde la Semana de selección -8 (V1) hasta la visita de aleatorización en la Semana 0 (V2)], Fase central [desde la aleatorización en la Semana 0 (V2) hasta la Semana 18 (V11)] , fase de extensión [desde la semana 18 (V11) hasta 48 semanas después de que el último paciente haya completado la fase central] y fase posterior a la extensión [desde el final de la fase de extensión hasta el final del estudio].
Descripción general del estudio
Estado
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 12351
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Bielefeld, Alemania, 33617
- Novartis Investigative Site
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Kehl-Kork, Alemania, 77694
- Novartis Investigative Site
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Kiel, Alemania, 24105
- Novartis Investigative Site
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Cordoba, Argentina, X5000JJS
- Novartis Investigative Site
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Buenos Aires
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Caba, Buenos Aires, Argentina, C1428AQK
- Novartis Investigative Site
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New South Wales
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Randwick, New South Wales, Australia, 2031
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Victoria
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Parkville, Victoria, Australia, 3052
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Western Australia
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Perth, Western Australia, Australia, 6840
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Bruxelles, Bélgica, 1200
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Bruxelles, Bélgica, 1070
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Gent, Bélgica, 9000
- Novartis Investigative Site
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Leuven, Bélgica, 3000
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Brussel
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Jette, Brussel, Bélgica, 1090
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V6H 3V4
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H3T 1C5
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Bogotá, Colombia
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Medellín, Colombia
- Novartis Investigative Site
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Valle Del Cauca
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Cali, Valle Del Cauca, Colombia
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Seoul, Corea, república de, 03722
- Novartis Investigative Site
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Korea
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Seoul, Korea, Corea, república de, 05505
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Korea, Corea, república de, 06351
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Korea, Corea, república de, 03080
- Novartis Investigative Site
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Aarhus, Dinamarca, 8000 C
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28009
- Novartis Investigative Site
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Andalucía
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Sevilla, Andalucía, España, 41013
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, España, 08035
- Novartis Investigative Site
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Comunidad Valenciana
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Valencia, Comunidad Valenciana, España, 46026
- Novartis Investigative Site
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Pais Vasco
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San Sebastian, Pais Vasco, España, 20080
- Novartis Investigative Site
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- University of Alabama at Birmingham SC
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85012
- TGen/APNNA
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California at Los Angeles SC
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Oakland, California, Estados Unidos, 94609
- Children's Hospital Oakland SC
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Orange, California, Estados Unidos, 92868-3874
- Children's Hospital of Orange County SC
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Rady Children's Hospital SC
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Connecticut
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Hartford, Connecticut, Estados Unidos, 06106
- Connecticut Childrens Medical Center SC
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago SC - 2
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
- Kennedy Krieger Institute SC
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Children's Hospital Boston SC
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Minnesota
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Saint Paul, Minnesota, Estados Unidos, 55102-2383
- Minnesota Epilepsy Group - PA SC
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine SC-2
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New Jersey
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Morristown, New Jersey, Estados Unidos, 07962
- Morristown Memorial Hospital SC-2
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University Medical Center SC-3
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center SC
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health and Science University SC - 3
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104-4399
- Children's Hospital of Philadelphia SC
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38103
- LeBonheur Childrens Medical Group SC
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75219
- Texas Scottish Rite Hospital for Children Texas Scottish
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children s Hospital SC
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- The University of Texas Medical School-Houston SC
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Moscow, Federación Rusa, 119991
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federación Rusa, 127412
- Novartis Investigative Site
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Samara Region
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Samara, Samara Region, Federación Rusa, 443095
- Novartis Investigative Site
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Voronezh Region
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Voronezh, Voronezh Region, Federación Rusa, 394024
- Novartis Investigative Site
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Amiens Cedex 1, Francia, 80054
- Novartis Investigative Site
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Angers cedex 09, Francia, 49933
- Novartis Investigative Site
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Bron Cedex, Francia, 69677
- Novartis Investigative Site
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Lille Cedex, Francia, 59037
- Novartis Investigative Site
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Marseille, Francia, 13385
- Novartis Investigative Site
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Strasbourg Cedex, Francia, F-67098
- Novartis Investigative Site
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Athens, Grecia, 15236
- Novartis Investigative Site
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GR
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Ioannina, GR, Grecia, 455 00
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungría, 1145
- Novartis Investigative Site
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Kaposvar, Hungría, 7400
- Novartis Investigative Site
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Nyiregyhaza, Hungría, 4400
- Novartis Investigative Site
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Dublin, Irlanda, 12
- Novartis Investigative Site
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BA
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Bari, BA, Italia, 70124
- Novartis Investigative Site
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BO
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Bologna, BO, Italia, 40133
- Novartis Investigative Site
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CT
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Catania, CT, Italia, 95100
- Novartis Investigative Site
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GE
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Genova, GE, Italia, 16147
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Italia, 20142
- Novartis Investigative Site
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PV
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Pavia, PV, Italia, 27100
- Novartis Investigative Site
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RM
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Roma, RM, Italia, 00161
- Novartis Investigative Site
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SI
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Siena, SI, Italia, 53100
- Novartis Investigative Site
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Osaka, Japón, 534-0021
- Novartis Investigative Site
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Okayama
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Okayama-city, Okayama, Japón, 700-8558
- Novartis Investigative Site
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Osaka
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Izumi-city, Osaka, Japón, 594-1101
- Novartis Investigative Site
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Suita-city, Osaka, Japón, 565 0871
- Novartis Investigative Site
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Shizuoka
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Shizuoka-city, Shizuoka, Japón, 420-8688
- Novartis Investigative Site
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Tokyo
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Setagaya-ku, Tokyo, Japón, 157-8535
- Novartis Investigative Site
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Jalisco
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Guadalajara, Jalisco, México, 44280
- Novartis Investigative Site
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Oslo, Noruega, 0424
- Novartis Investigative Site
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Ankara, Pavo, 06100
- Novartis Investigative Site
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Ankara, Pavo, 06500
- Novartis Investigative Site
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Istanbul, Pavo, 34093
- Novartis Investigative Site
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Heeze, Países Bajos, 5591 VE
- Novartis Investigative Site
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Rotterdam, Países Bajos, 3015 CN
- Novartis Investigative Site
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Utrecht, Países Bajos, 3584CX
- Novartis Investigative Site
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Warszawa, Polonia, 04 730
- Novartis Investigative Site
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Birmingham, Reino Unido, B15 2WB
- Novartis Investigative Site
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Buckinghamshire, Reino Unido, SL9 0RJ
- Novartis Investigative Site
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Cambridge, Reino Unido, CB2 2QQ
- Novartis Investigative Site
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Liverpool, Reino Unido, L12 2AP
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, SW17 0QT
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, WC1N 3JH
- Novartis Investigative Site
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Sheffield, Reino Unido, S10 2TH
- Novartis Investigative Site
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York, Reino Unido, YO31 7EX
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailandia, 10330
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailandia, 10700
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailandia, 10400
- Novartis Investigative Site
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Kaohsiung City, Taiwán, 83301
- Novartis Investigative Site
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Taipei, Taiwán, 10002
- Novartis Investigative Site
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Taiwan ROC
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Tainan, Taiwan ROC, Taiwán, 70421
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
1. Hombre o mujer entre 2 y 65 años (excepto en Europa donde la edad mínima será 1).
2. Diagnóstico clínicamente definitivo de CET según los criterios de Gómez modificados 3. Diagnóstico de epilepsia de inicio parcial según la clasificación de la Liga Internacional contra la Epilepsia (1989) y revisada en 2009.
4. Convulsiones de inicio parcial no controladas; debe cumplir con lo siguiente:
- Al menos 16 informaron convulsiones de inicio parcial cuantificables durante el período de referencia sin un período continuo sin convulsiones de 21 días entre la visita 1 (visita de selección) y la visita 2 (visita de aleatorización), según los datos capturados en los diarios de convulsiones diarias.
- Antecedentes previos de fracaso en el control de las crisis de inicio parcial a pesar de haber sido tratado con dos o más regímenes secuenciales de fármacos antiepilépticos únicos o combinados.
- Se permite el uso previo o concurrente del estimulador del nervio vago (VNS). Si el paciente está utilizando VNS, los parámetros del estimulador del dispositivo deben permanecer constantes durante todo el estudio.
Se permite la cirugía previa de epilepsia si se realizó al menos 12 meses antes del ingreso al estudio.
5. Debe estar recibiendo uno, dos o tres AED en una dosis estable durante al menos 4 semanas al comienzo de la fase inicial prospectiva de 8 semanas, permanecer en el mismo régimen durante toda la fase inicial y tener la intención de continuar con el mismo régimen. a lo largo de la fase principal doble ciego de 18 semanas (se permiten medicamentos de rescate).
6. Si es mujer en edad fértil, documentación de prueba de embarazo negativa en el momento del consentimiento informado y debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante 8 semanas después de suspender el tratamiento 7. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento del estudio, y durante 8 semanas después de suspender el tratamiento del estudio 8. Valores de laboratorio hepáticos, renales y sanguíneos dentro del siguiente rango en la selección:
- Niveles de AST y ALT < 2,5 x LSN
- bilirrubina sérica <1,5 × ULN (este límite no se aplica a pacientes con bilirrubina indirecta elevada, si tienen síndrome de Gilbert),
- creatinina sérica < 1,5 x LSN
- hemoglobina ≥ 9 g/dL
- plaquetas ≥ 80.000/mm3
recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 9. Consentimiento informado por escrito. Los sujetos o sus tutores legales deben tener la capacidad de comprender el formulario de consentimiento informado y estar dispuestos a proporcionar el consentimiento informado.
10. El paciente o cuidador debe poder registrar de forma fiable las convulsiones y llevar un diario y recordar los eventos adversos.
Criterio de exclusión:
1. Pacientes con convulsiones secundarias a trastornos metabólicos, tóxicos, infecciosos o psicógenos o abuso de drogas o convulsiones actuales relacionadas con una enfermedad médica aguda.
2. Presencia de convulsiones parciales no motoras solamente (NO APLICABLE según la Enmienda 2) 3. Pacientes con TSC que tienen SEGA que necesitan una intervención quirúrgica inmediata. 4. Pacientes menores de 2 años con espasmos infantiles no tratados. 5. Dentro de las 52 semanas previas al ingreso al estudio, un episodio de estado epiléptico como se define en el protocolo.
6. Pacientes con antecedentes de convulsiones agrupadas (donde las convulsiones individuales no se pueden contar con precisión de acuerdo con el juicio del investigador) que se produjeron dentro de las 26 semanas anteriores al ingreso al estudio.
7. Pacientes que requieren medicación de rescate durante la fase inicial durante más de 6 días 8. Pacientes con encefalopatía progresiva no relacionada con CET. 9. Pacientes que pesen menos de 12 kg. 10 Pacientes con neoplasias malignas coexistentes dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o escamosas de la piel.
11. Pacientes con cualquier condición médica grave y/o no controlada en la aleatorización, como:
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association, antecedentes de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %, intervalo QTc > 460 ms, síndrome QT congénito, angina de pecho inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al ingreso al estudio, enfermedad grave arritmia cardíaca no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
- Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar
- Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
- enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica
- Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 1,5 × LSN.
- Trastornos activos de la piel, mucosas, oculares o GI de Grado > 1.
- Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas.
Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH u otras infecciones virales activas. 12. Pacientes con diátesis hemorrágica activa. 13 Paciente con hiperlipidemia no controlada: colesterol sérico en ayunas > 300 mg/dL O >7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas > 2,5 x LSN.
14. Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
15. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos. dieciséis. Pacientes que reciben más de 3 fármacos antiepilépticos en cualquier momento en la fase basal o en la aleatorización o que cambian la dosis de los FAE durante las 4 semanas previas a la selección o durante el período basal.
17. Pacientes en tratamiento con felbamato, a menos que el tratamiento haya sido continuo durante ≥ 1 año.
18. Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (incluyendo quimioterapia, radioterapia, terapia basada en anticuerpos, etc.).
19. Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
20. Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor al ingresar al estudio. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
21. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR sistémico (sirolimus, temsirolimus, everolimus) dentro de los 24 meses previos al ingreso al estudio. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR tópico (sirolimus, temsirolimus, everolimus) dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio.
22. Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otros análogos de rapamicina (sirolimus, temsirolimus) oa sus excipientes.
23. Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideren potencialmente poco confiables o que no podrán completar todo el estudio 24. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
25. Pacientes con una puntuación de 4 o 5 en el ítem Ideación suicida dentro de los 2 años posteriores a la selección, o cualquier "sí" en el ítem Comportamiento suicida de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia en la selección o al inicio, que luego de un seguimiento con un profesional de la salud se encuentran severamente deprimidos o suicidas.
26. Mantenimiento de una dieta consistente en <40 g de carbohidratos por día dentro de los 3 meses posteriores a la selección
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: CUADRUPLICAR
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Everolimus LT objetivo de 3 - 7 ng/mL
Los participantes recibieron comprimidos dispersables de everolimus para suspensión oral con titulación a un rango mínimo bajo (LT) de 3 a 7 ng/mL más 1 a 3 fármacos antiepilépticos.
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Los comprimidos de everolimus para suspensión oral (comprimidos dispersables) se envasaron como comprimidos de 2 mg en blísteres y se colocaron en cajas con etiquetas codificadas por colores, color 1 o color 2.
Otros nombres:
no se pueden tomar más de 3 de los medicamentos antiepilépticos enumerados con el medicamento del estudio o el placebo.
La lista de medicamentos antiepilépticos permitidos fue: ácido valpórico, carbamazepina, clobazam, N-desmetilclobazam, topiramato, TRI477, TRI476, clonazepam, zonisamida, fenobarbital, fenitoína
Los comprimidos de everolimus para suspensión oral (comprimidos dispersables) se envasaron como comprimidos de 2 mg en blísters en cajas con diseño de etiqueta abierta y se tomaron durante la fase posterior a la extensión, en la que todos los participantes, incluidos los que anteriormente tomaban placebo, tomaron la dosis de 2 mg. tabletas
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Everolimus HT objetivo de 9 -15 ng/mL
Los participantes recibieron comprimidos dispersables de everolimus para suspensión oral con titulación a un rango mínimo alto (HT) de 9 a 15 ng/mL más 1 a 3 fármacos antiepilépticos.
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Los comprimidos de everolimus para suspensión oral (comprimidos dispersables) se envasaron como comprimidos de 2 mg en blísteres y se colocaron en cajas con etiquetas codificadas por colores, color 1 o color 2.
Otros nombres:
no se pueden tomar más de 3 de los medicamentos antiepilépticos enumerados con el medicamento del estudio o el placebo.
La lista de medicamentos antiepilépticos permitidos fue: ácido valpórico, carbamazepina, clobazam, N-desmetilclobazam, topiramato, TRI477, TRI476, clonazepam, zonisamida, fenobarbital, fenitoína
Los comprimidos de everolimus para suspensión oral (comprimidos dispersables) se envasaron como comprimidos de 2 mg en blísters en cajas con diseño de etiqueta abierta y se tomaron durante la fase posterior a la extensión, en la que todos los participantes, incluidos los que anteriormente tomaban placebo, tomaron la dosis de 2 mg. tabletas
Otros nombres:
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PLACEBO_COMPARADOR: Placebo
Los participantes recibieron placebo más de 1 a 3 fármacos antiepilépticos.
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no se pueden tomar más de 3 de los medicamentos antiepilépticos enumerados con el medicamento del estudio o el placebo.
La lista de medicamentos antiepilépticos permitidos fue: ácido valpórico, carbamazepina, clobazam, N-desmetilclobazam, topiramato, TRI477, TRI476, clonazepam, zonisamida, fenobarbital, fenitoína
Los comprimidos de everolimus para suspensión oral (comprimidos dispersables) se envasaron como comprimidos de 2 mg en blísters en cajas con diseño de etiqueta abierta y se tomaron durante la fase posterior a la extensión, en la que todos los participantes, incluidos los que anteriormente tomaban placebo, tomaron la dosis de 2 mg. tabletas
Otros nombres:
Los comprimidos de placebo para suspensión oral (comprimidos dispersables) se envasaron como comprimidos de 2 mg en blísteres y se colocaron en cajas con etiquetas codificadas por colores, color 1 o color 2.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Fase central: Agencia Europea de Medicamentos (EMA): tasa de respuesta de frecuencia de convulsiones
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
Comparación de las tasas de respuesta en el grupo de tratamiento mínimo bajo de everolimus (3-7 ng/mL), grupo de tratamiento mínimo alto (9-15 ng/mL) y grupo placebo.
Respuesta significa al menos una reducción del 50 % desde el inicio en la frecuencia de las crisis de inicio parcial durante el período de mantenimiento de la fase central.
|
Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
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|
Fase central: Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA): cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia de convulsiones de inicio parcial
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
Comparación de la mediana del cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia de convulsiones semanales en el brazo de tratamiento mínimo bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento mínimo alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo durante el período de mantenimiento del núcleo fase. Cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia semanal promedio de convulsiones durante el período de mantenimiento de la fase principal (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB donde: SFB es la frecuencia de convulsiones semanal promedio en la fase de referencia SFM es la frecuencia de convulsiones semanal promedio en el período de mantenimiento de la fase central ) significa un aumento en la frecuencia de las convulsiones. |
Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Porcentaje de pacientes sin convulsiones durante el período de mantenimiento de la fase central
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
Comparación de la ausencia de convulsiones (reducción del 100 % en la frecuencia de las convulsiones) en el brazo de tratamiento mínimo bajo con everolimus (3-7 ng/ml), el brazo de tratamiento mínimo alto (9-15 ng/ml) y el brazo de placebo durante el período de mantenimiento del fase central.
Libre de convulsiones significa una reducción del 100 % desde el inicio en la frecuencia de las convulsiones de inicio parcial durante el período de mantenimiento de la fase central.
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Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
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Fase central: porcentaje de pacientes con al menos una reducción del 25 % en la frecuencia de las convulsiones
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
Comparación del porcentaje de pacientes con al menos ≥ 25 % de reducción en la frecuencia de las convulsiones en el brazo de tratamiento de valle bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento de valle alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo durante el mantenimiento período de la fase central.
Reducción de al menos un 25 % desde el inicio en la frecuencia de las crisis de inicio parcial durante el período de mantenimiento de la fase central.
|
Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
|
Fase central: distribución de la reducción desde el inicio en la frecuencia de las convulsiones
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
Comparación del porcentaje de pacientes en seis categorías de reducción de convulsiones desde el inicio (≤ -25 % (exacerbación); > -25 % a < 25 % (sin cambios); ≥ 25 % a < 50 %; ≥ 50 % a < 75 % ; ≥ 75 % a < 100 %; 100 % (sin convulsiones)) en el brazo de tratamiento de valle bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento de valle alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo durante el período de mantenimiento de la fase central
|
Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
|
|
Fase central: cambios desde el inicio en el número de días sin convulsiones
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
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Comparación de los días sin convulsiones con respecto al inicio en el brazo de tratamiento mínimo bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento mínimo alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo durante el período de mantenimiento de la fase central
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Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
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Fase central: probabilidad de que un paciente permanezca en tratamiento hasta un punto de tiempo específico
Periodo de tiempo: Semana 6, Semana 12, Semana 18
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Comparación del tiempo hasta la interrupción del tratamiento en el brazo de tratamiento de valle bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento de valle alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo durante la fase central. La duración del tratamiento se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de interrupción permanente del tratamiento del estudio (por cualquier motivo) en cualquier momento durante la fase principal. La estimación de probabilidad porcentual libre de eventos es la probabilidad estimada de que un paciente permanecerá en tratamiento hasta un punto de tiempo específico (semana 6, 12, 18) |
Semana 6, Semana 12, Semana 18
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Fase central: cambio desde el inicio en la puntuación general de calidad de vida de QOLCE para pacientes <11 años
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18
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Comparación de la calidad de vida en el brazo de tratamiento mínimo bajo (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento mínimo alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo al final del fase central.
El cuestionario Quality of Life Childhood Epilepsy (QOLCE), utilizado para pacientes < 11 años al inicio del estudio, fue completado por los padres o cuidadores del paciente.
Consta de 16 subescalas (13 escalas de elementos múltiples y 3 escalas de un solo elemento) y una puntuación general de calidad de vida.
Las puntuaciones van de 0 a 100, y las puntuaciones más altas corresponden a una mejor calidad de vida.
La puntuación general de la calidad de vida se calcula sumando la puntuación de cada subescala para cada individuo y luego dividiéndola por 16.
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Línea de base, semana 18
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Fase central: cambio desde el inicio en la puntuación general de calidad de vida QOLIE-AD-48 para pacientes >=11 a 18 años
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18
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Comparación de la calidad de vida (a partir de 3 cuestionarios específicos de la edad) en el brazo de tratamiento mínimo bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento mínimo alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo al final de la fase central .
El Inventario de Calidad de Vida en Epilepsia para Adolescentes-48 (QOLIE-AD-48) es una encuesta sobre la calidad de vida relacionada con la salud para adolescentes de 11 a 18 años de edad con epilepsia.
El paciente completa el QOLIE-AD-48.
Contiene 48 ítems que evalúan 8 subescalas.
Las puntuaciones van de 0 a 100, y las puntuaciones más altas corresponden a una mejor calidad de vida.
El puntaje general de calidad de vida se obtiene sumando una combinación lineal de los puntajes de las 8 subescalas, donde cada subescala se multiplica por un peso relativo que se proporciona en la publicación original.
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Línea de base, semana 18
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Fase central: cambio desde el inicio en la puntuación general de calidad de vida QOLIE-31-P para pacientes de edad ≥ 18 años
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18
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Comparación de la calidad de vida (a partir de 3 cuestionarios específicos de la edad) en el brazo de tratamiento mínimo bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento mínimo alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo al final de la fase central .
El Inventario de Calidad de Vida en Epilepsia-31-Problemas (QOLIE-31-P) es una encuesta sobre la calidad de vida relacionada con la salud para adultos con epilepsia.
El paciente completa el QOLIE-31-P.
Contiene 39 ítems, de los cuales un total de 30 se utilizan para componer 7 subescalas diferentes.
Las puntuaciones van de 0 a 100, y las puntuaciones más altas indican un mayor nivel de funcionamiento y calidad de vida.
La puntuación global de calidad de vida se obtiene sumando una combinación lineal de las puntuaciones de las 7 subescalas, donde cada subescala se multiplica por un peso relativo que se obtiene de la respuesta del paciente a los 7 ítems de este cuestionario.
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Línea de base, semana 18
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Fase central: cambio desde el inicio en la puntuación general compuesta de comportamiento adaptativo (ABC) de Vineland-II
Periodo de tiempo: Línea de base, 18 semanas
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Comparación del funcionamiento adaptativo usando la puntuación compuesta VABS-II en el brazo de tratamiento de valle bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento de valle alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo.
El Vineland II evalúa el desarrollo de la independencia personal y la responsabilidad social de un individuo.
El cuestionario contiene 433 ítems que evalúan 15 subdominios organizados en los cinco dominios de Comunicación, Habilidades de la Vida Diaria, Socialización, Habilidades Motoras y Comportamiento Inadaptado.
La puntuación general del Compuesto de Comportamiento Adaptativo (ABC) se obtiene sumando las puntuaciones estándar de los primeros cuatro dominios para pacientes menores de 7 años, o los primeros 3 dominios para pacientes de 7 años o más (el dominio Maladaptive Behavior es opcional) .
La puntuación estándar ABC varía de 20 a 160 con una media de 100 y una desviación estándar de 15.
Las puntuaciones más altas corresponden a un nivel adaptativo mejorado.
Tenga en cuenta que en este análisis se incluyeron 2 cuestionarios con puntajes ABC <20 (problemas de datos).
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Línea de base, 18 semanas
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Evaluación a largo plazo: efecto de everolimus a lo largo del tiempo en la puntuación general compuesta de comportamiento adaptativo (ABC) de Vineland-II
Periodo de tiempo: Línea de base, semanas 18, 42, 66 y 90
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Comparación del funcionamiento adaptativo usando la puntuación compuesta VABS-II en el brazo de tratamiento de valle bajo de everolimus (3-7 ng/mL), brazo de tratamiento de valle alto (9-15 ng/mL) y brazo de placebo.
El Vineland II evalúa el desarrollo de la independencia personal y la responsabilidad social de un individuo.
El cuestionario contiene 433 ítems que evalúan 15 subdominios organizados en los cinco dominios de Comunicación, Habilidades de la Vida Diaria, Socialización, Habilidades Motoras y Comportamiento Inadaptado.
La puntuación general del Compuesto de Comportamiento Adaptativo (ABC) se obtiene sumando las puntuaciones estándar de los primeros cuatro dominios para pacientes menores de 7 años, o los primeros 3 dominios para pacientes de 7 años o más (el dominio de Comportamiento Maladaptativo es opcional) .
La puntuación estándar ABC varía de 20 a 160 con una media de 100 y una desviación estándar de 15.
Las puntuaciones más altas corresponden a un nivel adaptativo mejorado.
Tenga en cuenta que en este análisis se incluyeron 2 cuestionarios con puntajes ABC <20 (problemas de datos).
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Línea de base, semanas 18, 42, 66 y 90
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Fase central: cambio desde el inicio en la puntuación compuesta no verbal de Wechsler
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18
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La versión breve de la WNV consta de una batería de 2 subpruebas: solo subpruebas de Matrices y reconocimiento para pacientes menores de 8 años, y subpruebas de Matrices y extensión espacial para pacientes de 8 a 21 años.
Con base en las puntuaciones brutas obtenidas de las subpruebas, se calcularon las puntuaciones z estandarizadas para cada subprueba usando la siguiente fórmula: Zscore = (X - b)/Sb donde X es la puntuación bruta de la subprueba, b y Sb representan la media y desviación estándar respectivamente de la puntuación de la subprueba registrada al inicio para la población de estudio.
La puntuación compuesta de WNV se calculó sumando las puntuaciones Z de las 3 subpruebas de WNV (es decir,
matrices, reconocimiento y codificación para pacientes menores de 8 años y matrices, amplitud espacial y codificación para pacientes de 8 a 21 años).
La puntuación compuesta de WNV no tiene rango.
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Línea de base, semana 18
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Evaluación a largo plazo: efecto de everolimus a lo largo del tiempo en la puntuación compuesta general no verbal de Wechsler
Periodo de tiempo: Línea de base, semanas 18, 42, 66 y 90
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La versión breve de la WNV consta de una batería de 2 subpruebas: solo subpruebas de Matrices y reconocimiento para pacientes menores de 8 años, y subpruebas de Matrices y extensión espacial para pacientes de 8 a 21 años.
Con base en las puntuaciones brutas obtenidas de las subpruebas, se calcularon las puntuaciones z estandarizadas para cada subprueba usando la siguiente fórmula: Zscore = (X - b)/Sb donde X es la puntuación bruta de la subprueba, b y Sb representan la media y desviación estándar respectivamente de la puntuación de la subprueba registrada al inicio para la población de estudio.
La puntuación compuesta de WNV se calculó sumando las puntuaciones Z de las 3 subpruebas de WNV (es decir,
matrices, reconocimiento y codificación para pacientes menores de 8 años y matrices, amplitud espacial y codificación para pacientes de 8 a 21 años).
La puntuación compuesta de WNV no tiene rango
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Línea de base, semanas 18, 42, 66 y 90
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Fase central: Tasa de respuesta en frecuencia de convulsiones por tiempo Concentración mínima normalizada
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
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Comparación de la tasa de respuesta en la frecuencia de las convulsiones para 5 categorías de concentración mínima normalizada en el tiempo (Cmin, TN) (< 3 ng/mL; 3-7 ng/mL; >7-<9 ng/mL; 9-15 ng/mL ; >15 ng/mL).
La tasa de respuesta es el porcentaje de pacientes con una reducción ≥ 50 % desde el inicio en la frecuencia semanal promedio de crisis de inicio parcial durante el período de mantenimiento de la fase central.
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Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
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Fase central: cambio porcentual medio desde el inicio en la frecuencia de las convulsiones por tiempo Concentración mínima normalizada
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
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El cambio porcentual desde la línea de base en la frecuencia de convulsiones semanales promedio durante el período de mantenimiento de la fase básica se calcula de la siguiente manera: (SFcfb) = 100 × (SFB - SFM) ÷ SFB donde SFB es la frecuencia de convulsiones semanales promedio en la fase de referencia y SFM es la frecuencia semanal promedio de convulsiones en el período de mantenimiento de la fase central.
Un cambio porcentual positivo desde el inicio (SFcfb) significa una reducción en la frecuencia de las convulsiones, mientras que un cambio porcentual negativo desde el inicio (SFcfb) significa un aumento en la frecuencia de las convulsiones.
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Línea de base (período de 8 semanas antes de la aleatorización), semana 7 a 18 (período de mantenimiento de 12 semanas de la fase central)
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Evaluación a largo plazo: relación entre la frecuencia de las convulsiones y la concentración de everolimus normalizada en el tiempo en el valle (Cmin,TN) - Análisis de medidas repetidas
Periodo de tiempo: Durante el tratamiento con everolimus desde el inicio de everolimus hasta el final de la fase de extensión, una media de 1,7 años
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Un análisis de medidas repetidas considerando intervalos fijos de 2 semanas e incluyendo el nivel de exposición (valores de Cmin normalizados en el tiempo), el tiempo de tratamiento y la frecuencia de las convulsiones al inicio del estudio cuantificó el cambio porcentual estimado durante 2 semanas en la frecuencia de las convulsiones asociado con un doble exposición a everolimus, 15 días más en tratamiento y la mitad de la frecuencia de crisis basal.
Un cambio porcentual positivo significa una reducción en la frecuencia de las convulsiones, mientras que un cambio porcentual negativo significa un aumento en la frecuencia de las convulsiones.
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Durante el tratamiento con everolimus desde el inicio de everolimus hasta el final de la fase de extensión, una media de 1,7 años
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Fase central: impacto de everolimus en las concentraciones de fármacos antiepilépticos (FAE)
Periodo de tiempo: Línea de base, Semanas 1 y 3
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Impacto de everolimus en las concentraciones de AED en el valle.
Las muestras de plasma previas a la dosis para medir las concentraciones de AED se midieron en las visitas 1 (detección), 2 (basal), 3 y 5. Los efectos de everolimus en la exposición a los fármacos antiepilépticos se evaluaron comparando las concentraciones de fármacos antiepilépticos en las visitas 1 y 2 (solo FAE) y en las Visitas 3 y 5 (FAE más everolimus).
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Línea de base, Semanas 1 y 3
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Evaluación a largo plazo: cambio porcentual desde el inicio de everolimus en la frecuencia de convulsiones por ventana de tiempo
Periodo de tiempo: Línea de base (período de 8 semanas antes del inicio de everolimus), semana 7 a 18, semana 19 a 30 y 12 semanas después hasta la semana 102
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Cambio porcentual desde el inicio de everolimus en la frecuencia de convulsiones semanal promedio (SFcfe) = 100 × (SFe - SFtw) ÷ SFe donde: SFe es la frecuencia de convulsiones semanal promedio en el período de 8 semanas antes del inicio de everolimus SFtw es la frecuencia de convulsiones semanal promedio en un período de 12 semanas Un cambio porcentual positivo desde el inicio de everolimus (SFcfe) significa una reducción en la frecuencia de convulsiones mientras que el cambio porcentual negativo desde el inicio de everolimus (SFcfe) significa un aumento en la frecuencia de las convulsiones. |
Línea de base (período de 8 semanas antes del inicio de everolimus), semana 7 a 18, semana 19 a 30 y 12 semanas después hasta la semana 102
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Tarifas libres de embargos por ventana de tiempo
Periodo de tiempo: Semanas 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90 y 102
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Porcentaje de participantes sin convulsiones para cada ventana de tiempo de 12 semanas.
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Semanas 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90 y 102
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Fase central: Incidencia de intento de suicidio, ideación o comportamiento suicida durante la fase central según los resultados de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18
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Comparación de las tendencias suicidas usando la C-SSRS en el brazo de tratamiento mínimo bajo de everolimus (3-7 ng/mL), el brazo de tratamiento mínimo alto (9-15 ng/mL) y el brazo de placebo.
La Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) es un cuestionario utilizado para la evaluación del suicidio desarrollado por varias instituciones, incluida la Universidad de Columbia, con el apoyo del NIMH.
La escala está respaldada por evidencia y es parte de una iniciativa de salud pública nacional e internacional que involucra la evaluación de la tendencia suicida.
Existen diferentes sistemas de puntuación dependiendo de la población.
Los elementos importantes a tener en cuenta son que cuanto más altos sean los puntajes en los ítems individuales y más ítems "sí", mayor será el riesgo de suicidio.
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Línea de base, semana 18
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Evaluación a largo plazo: Incidencia de intento de suicidio, ideación o comportamiento suicida durante la fase central según los resultados de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)
Periodo de tiempo: Durante el tratamiento con everolimus desde el inicio de everolimus hasta la suspensión permanente de everolimus, una media de 2,3 años
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El C-SSRS se completó en cada visita.
La siguiente tabla presenta el número de pacientes que notificaron al menos un suicidio consumado, un intento de suicidio, una acción preparatoria hacia una conducta suicida inminente, una ideación suicida y una conducta autolesiva sin intención suicida en cualquier momento después de comenzar con everolimus.
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Durante el tratamiento con everolimus desde el inicio de everolimus hasta la suspensión permanente de everolimus, una media de 2,3 años
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Curatolo P, Franz DN, Lawson JA, Yapici Z, Ikeda H, Polster T, Nabbout R, de Vries PJ, Dlugos DJ, Fan J, Ridolfi A, Pelov D, Voi M, French JA. Adjunctive everolimus for children and adolescents with treatment-refractory seizures associated with tuberous sclerosis complex: post-hoc analysis of the phase 3 EXIST-3 trial. Lancet Child Adolesc Health. 2018 Jul;2(7):495-504. doi: 10.1016/S2352-4642(18)30099-3. Epub 2018 May 24.
- French JA, Lawson JA, Yapici Z, Ikeda H, Polster T, Nabbout R, Curatolo P, de Vries PJ, Dlugos DJ, Berkowitz N, Voi M, Peyrard S, Pelov D, Franz DN. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016 Oct 29;388(10056):2153-2163. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31419-2. Epub 2016 Sep 6.
- Goyer I, Dahdah N, Major P. Use of mTOR inhibitor everolimus in three neonates for treatment of tumors associated with tuberous sclerosis complex. Pediatr Neurol. 2015 Apr;52(4):450-3. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.01.004. Epub 2015 Jan 14.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
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Última actualización publicada (ACTUAL)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
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- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Nervioso
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- Anomalías congénitas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades neurodegenerativas
- Trastornos Heredodegenerativos, Sistema Nervioso
- Síndromes Neoplásicos Hereditarios
- Malformaciones del Desarrollo Cortical, Grupo I
- Malformaciones del desarrollo cortical
- Malformaciones del Sistema Nervioso
- Síndromes neurocutáneos
- Hamartoma
- Neoplasias Primarias Múltiples
- Esclerosis
- Convulsiones
- Esclerosis tuberosa
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Everolimus
- Anticonvulsivos
Otros números de identificación del estudio
- CRAD001M2304
- 2011-000860-90 (EUDRACT_NUMBER)
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¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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