狼瘡に対するオマリズマブ
狼瘡患者（STOP LUPUS）におけるヒト化 IgG1 モノクローナル抗体であるオマリズマブの安全性と忍容性を評価するための非盲検延長による第 1b 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験
バックグラウンド：
- 全身性エリテマトーデス (SLE またはループス) は自己免疫疾患であり、体の免疫系が健康な組織を誤って攻撃し、炎症や組織の損傷を引き起こします。 SLE はほとんどすべての臓器に影響を与える可能性があり、その症状は軽度から生命を脅かすものまでさまざまです。症状も個人差があります。 狼瘡の現在の治療法は、一部の人には効果がありません。 狼瘡の治療に使用される薬には、重大な副作用が生じる可能性があります。
- オマリズマブは、重度のアレルギー性喘息の治療に使用されてきた薬です。 血液中の一部の抗体を減らすことにより、アレルギー反応を防ぐのに役立ちます。 これらの抗体は、狼瘡を持つ一部の人々にも存在します。 研究者は、オマリズマブが狼瘡患者にとって安全で効果的な治療法であるかどうかを確認したいと考えています.
目的:
-狼瘡患者に対するオマリズマブの安全性をテストする。
資格:
- 18 歳以上で、標準的な治療を受けても中等度の活動性ループスを患っている個人。
デザイン：
- 被験者のスクリーニングはNIH臨床センターで行われ、病歴、身体検査、血液および尿検査、狼瘡疾患活動性の評価が含まれます。 一部の参加者は、追加のテストが必要になる場合があります。 登録に関心のあるすべての適格者は、研究を開始するために 2 週間以内に NIH に戻るよう求められます。
- この研究は 3 段階で実施され、38 週間にわたって合計 15 回の研究訪問が行われます。 2回の訪問は一晩の入院になります。 残りは外来通院となります。 各訪問中、参加者は、身体検査、狼瘡疾患活動性の評価、治療に関連する副作用のレビュー、血液および尿検査を行うことによって監視されます.
- 最初のフェーズでは、参加者はオマリズマブまたはプラセボのいずれかを (皮膚の下に) 注入します。 彼らは、最初の注入のために一晩入院し、2週間後に外来患者の安全モニターの訪問を受けます. 被験者の安全対策が良好であれば、被験者は 2 週間後に戻ってきて 2 回目の投与を受けます。 その後、NIH への外来通院中にさらに 4 週間ごとに 3 回の投与を受けます。
- 研究の第 16 週から始まる第 2 フェーズでは、すべての参加者がオマリズマブを受け取ります。 これは、オマリズマブを投与されていた被験者は引き続きオマリズマブを投与され、プラセボを投与されていた被験者はオマリズマブの投与を開始することを意味します。 彼らはこの点滴のために一晩入院し、2 週間後に安全監視のため来院します。 被験者の安全対策が良好であれば、被験者は 2 週間後に戻ってきて次の投与を受けます。 その後、NIH への外来通院中にさらに 4 週間ごとに 3 回の投与を受けます。
- 第 3 段階は、32 週目と 36 週目に行われる最後の一連の訪問になります。 これらの訪問中に、被験者は疾患活動性評価、血液および尿検査を含む身体検査を受けます。 これらの訪問中に薬は投与されません。
- すべての被験者には、オマリズマブに対するアレルギー反応の可能性についての情報、指示、および投薬が与えられます。
- 研究全体を通して、必要に応じて他のテストと手順が実行されます。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
全身性エリテマトーデスの免疫系は、T および B リンパ球、マクロファージ、樹状細胞などのさまざまな細胞型の異常な活性化、および核抗原に対する自己抗体の産生によって特徴付けられます。 最近まで、病原性自己抗体のほとんどは IgG 抗体であると考えられていました。 我々は最近、Lyn欠損マウスがIgE自己抗体によって活性化された好塩基球によって媒介されるループス腎炎様疾患を発症することを示しました。 さらに、SLE患者はまた、血清自己反応性IgEが上昇し、リンパ節ホーミング分子CD62LおよびMHCクラスII分子であるHLA-DRを発現する好塩基球を活性化します。疾患活動性の増加に関連するマーカー。 フォローアップ研究では、SLEDAI スコア 4 をカットオフとして使用して、IgE 抗 dsDNA 抗体と活動性 SLE との関連が確認されました (未発表)。 さらに、IgE dsDNA 抗体と低補体血症との強い相関関係も観察しており、これらの自己抗体が SLE における免疫活性化の血清学的マーカーであることを強く示唆しています。 これらの観察に基づいて、IgE (IgE 自己抗体を含む) を枯渇させると、IgE による好塩基球の活性化が減少することで SLE が改善される可能性があることを提案します。
オマリズマブは、ヒト IgE に対するヒト化 IgG1 モノクローナル抗体です。 喘息の治療薬としてFDAに承認されています。 オマリズマブは、循環 IgE を効果的に枯渇させ、好塩基球の作用を低下させることが示されました。 この研究では、中等度のループス患者におけるオマリズマブの安全性を評価し、循環 IgE 自己抗体と好塩基球の活性化に対するその効果を評価することを提案します。 また、その臨床効果に関する予備データも収集します。
第一目的：
全身性エリテマトーデス患者でオマリズマブが許容されるかどうかを判断すること。
副次的な目的:
軽度から中等度の疾患を持ち、IgE 自己抗体レベルが上昇している SLE 患者のサブセットにおけるオマリズマブの使用が臨床的有効性につながるかどうかを判断すること。
調査対象母集団：
NIAMS 外来診療所 (OP-9) に通う SLE と診断された 18 歳以上の成人、および中等度のループス (SLEDAI 2K スコア 4 ～ 14) を有する全国の他のリウマチ外来診療所および民間のリウマチ専門医のオフィス。
デザイン：
- 活動性狼瘡: 研究の適格性を評価します (第 2 週)。
- 基準を満たす場合、オマリズマブとプラセボの比率が 2:1 でそれぞれ 2 週間 (0 週) 以内に無作為化します。
- 0日目に皮下注射によるオマリズマブ負荷用量（600mg）またはプラセボ、続いて4週間ごと（4、8、12週）の皮下注射によるオマリズマブ（300mg）またはプラセボ
- 2、4、8、12、16 週目に患者を評価します。 利用可能なデータの予備分析は、最後の被験者が盲検期 (16 週) を完了したときに行われます。
- 非盲検期: 16 週目に、最初にプラセボ群に無作為に割り付けられた被験者は、皮下注射によって 600 mg のオマリズマブを受け取りますが、オマリズマブ群の被験者は、盲検法で皮下注射によって 300 mg のオマリズマブを受け取ります。 その後、すべての被験者は、20、24、28 週に 4 週間ごとに皮下注射によりオマリズマブ 300 mg を受け取ります。
- 18、20、24、28週目に患者を評価する
- フォローアップ段階: 被験者は、最後の投与から 4 週間後および 8 週間後 (32 週間および 36 週間) にフォローアップ評価を受けます。
- 継続的な疾患活動性/フレアのために、メチルプレドニゾロン 0.4 ～ 0.75 mg/kg の 1 回の筋肉内注射を許可します。
結果の測定
主要エンドポイント:
SLE患者におけるオマリズマブの安全性。
二次エンドポイント:
遊離 IgE 自己抗体レベルの低下: 16 週間でのプラセボ群とオマリズマブ群の間の IgE 自己抗体レベルの変化における統計的有意差
好塩基球活性化の減少: 16 週でのプラセボ群とオマリズマブ群の間の活性化好塩基球の割合の変化における統計的に有意な差
IgG自己抗体レベルの低下：16週間でのプラセボ群とオマリズマブ群の間のIgG自己抗体レベルの変化における統計的に有意な差
関連する PK を伴う総 IgE および遊離 IgE および FcepsilonR レベルによって測定される薬力学
臨床効果: 16 週での臨床反応者の差。
臨床反応は、SLEDAI 2K スコアが 4 以上改善し、PGA が悪化しない場合と定義されます (医師の総合評価)。
この研究は、SLE患者におけるIgE枯渇の安全性と考えられる影響に関する重要な予備情報を提供します。 オマリズマブの忍容性が良好で、有効性の予備的証拠が示されている場合、その臨床的有用性をテストするフォローアップ研究が計画されています。 この薬剤は、骨髄抑制、無月経、骨粗鬆症など、SLE の治療に一般的に使用される治療の最も一般的な毒性を欠いていると予想されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 包含基準:
入場時の年齢 18 歳以上
-プロトコルに入力する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。 全身性エリテマトーデス（SLE）プロトコル94-AR-0066の病因と自然史の研究の下での予備スクリーニング訪問の後。
-American College of Rheumatology によって定義された SLE の基準の少なくとも 4 つを満たす必要があります (EM Tan らによって発行された基準、Arthritis Rheum 25:1271、1982 年、MC Hochberg によって更新された、Arthritis Rheum 40:1725、1997)。
次のいずれかの IgE 自己抗体の自己抗体レベルの増加 (> 平均プラス健常対照者の 2SD): 抗 dsDNA、抗 Sm、抗 SSA。
これら（aまたはb）の一連の基準のいずれかによって定義される中程度に活動的な狼瘡：
慢性糸球体腎炎：十分な導入免疫抑制療法終了後8週間で以下の条件を満たす者：
-完全な腎反応を達成していないループス腎炎の被験者
A) スクリーニング時に活性な尿沈渣がなく、かつ
B)尿中タンパク質とクレアチニンの比率が<1mg/mg、またはスクリーニング時の24時間尿中タンパク質が1gm未満。
-少なくとも6か月の適切な導入免疫抑制療法（パルスメチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、または高用量の毎日のコルチコステロイドを使用）、
そして、スクリーニング時に評価された以下のすべて：
- 導入免疫抑制療法による治療中の最低レベルと比較して、クレアチニンの増加が 30% 未満である、
- -導入免疫抑制療法による治療を開始する前のタンパク尿<1.5倍、
- < 2 プラス尿沈査中の細胞円柱 (0 ～ 4 のスケールで)、および
腎外疾患の活動性は、SLEDAI 2K スコアの非腎成分で 10 を超えません。
(b) 活動性ループス腎炎がなく、SLEDAI 2K スコアが 4 ～ 14 であると定義される中等度の活動性腎外性ループスを有する患者。
入場時に許可される薬:
- プレドニゾン 20mg/日以下
- 400mgまたは6.5mg/kg/日までのヒドロキシクロロキン（400mgを超える場合）
- メトトレキサートを最大 25 mg 週 1 回
- 2mg/kg/日までのアザチオプリン
- 1日最大3グラムのミコフェノール酸モフェチル
- シクロスポリン最大5mg/kg/日
除外基準:
以下の基準のいずれかを満たす場合、被験者は研究から除外されます。
妊娠中または授乳中の女性。 出産の可能性のある女性は、スクリーニングで妊娠検査が陰性である必要があります。
-出産の可能性のある女性および妊娠可能な男性で、研究中および研究の完了後3か月間、2つの形態の避妊を実践していないか、実践することを望まない. 避妊の許容される形態には、禁欲、バリア法、子宮内埋め込み器具、経口、経皮パッチ、または注射可能な避妊薬が含まれます。
体重 > 105kg
総 IgE レベル > 700 IU/mL
-積極的な免疫抑制療法を必要とする活動性SLE（すなわち、CNS血管炎、導入療法を必要とする増殖性ループス腎炎など）
脳卒中の病歴、MI
-6か月以内のリツキシマブの使用、または治験薬の最初の投与時の薬物の半減期内の他の生物製剤の使用。
主要臓器機能（肺、心臓、肝臓、腎臓）の重大な障害
-治験薬の初回投与時から8週間以内のシクロホスファミド、パルスメチルプレドニゾロンまたはIVIGによる治療。
-最初の研究治療から2週間以内のACE阻害剤またはARBの開始または用量の変更。
マウスまたはヒト抗体に対するアレルギー
アナフィラキシーの病歴
-12か月以内に治療された気管支喘息
血清クレアチニン > 2.0 mg/dL
-虚血性心疾患の既往歴または心電図上の虚血性心疾患の証拠。
-うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIおよびIV）または心筋症 病歴および身体検査を行う臨床医の評価による 臨床的に示される場合、心エコー図によって確認される。
-血栓症または再発性第2トリメスターの自然流産の病歴（3回以上）および抗カルジオリピン抗体またはループス抗凝固剤のレベルの上昇
-皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または適切に治療された子宮頸部の上皮内癌を除く悪性腫瘍の病歴。
-静脈内抗生物質の使用を必要とし、治験薬の初回投与の少なくとも2週間前に解決されていない活動的な感染症。
-活動性のB型肝炎、C型肝炎またはHIV感染
WBC <2,500/microL または Hgb <8.0 g/dL または血小板 <70,000/microL。
-アルカリホスファターゼ、ALTおよび/またはAST > 正常上限の2.0倍（ULN）
-主任研究者の意見では、患者の能力に影響を与える可能性がある重大な併発病状 研究を許容または完了する。
初回注射から4週間以内の生ワクチン。
-既知または疑われる蠕虫感染/蔓延。
-月経過多、GI出血またはその他の臨床的に重要な出血の病歴。
-現在抗凝固薬または抗血小板薬を服用している被験者。 これらの薬剤の生物学的半減期内に過去にこれらの薬剤を使用していた被験者も除外されます。 心血管疾患（CVD）の予防のための毎日のベビーアスピリン（81 mg）療法は許可されます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：1
もともとプラセボ群に無作為に割り付けられた被験者は、皮下注射により600 mgのオマリズマブを受け取ります
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各被験者について、オマリズマブによる治療は、600 mg の負荷用量で開始し、その後 4 週間ごとに 300 mg の維持用量が続きます。
治験薬は皮下注射として投与されます。
0週目と16週目に、薬物またはプラセボを4回の皮下注射で被験者に投与します。残りの週に 2 回の注射が投与されます。被験者には、副作用への対処に関する書面による指示が与えられます。
また、退院前にエピペンと使用方法の説明書を受け取ります。
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アクティブコンパレータ：2
オマリズマブ群の被験者は、二重盲検法で皮下注射により300 mgのオマリズマブを受け取ります
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各被験者について、オマリズマブによる治療は、600 mg の負荷用量で開始し、その後 4 週間ごとに 300 mg の維持用量が続きます。
治験薬は皮下注射として投与されます。
0週目と16週目に、薬物またはプラセボを4回の皮下注射で被験者に投与します。残りの週に 2 回の注射が投与されます。被験者には、副作用への対処に関する書面による指示が与えられます。
また、退院前にエピペンと使用方法の説明書を受け取ります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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SLE患者におけるオマリズマブの安全性。
時間枠：最後の参加者が最後の訪問を完了すると、結果の測定値が評価されます。
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主要な結果は、SLE 患者におけるオマリズマブの安全性と耐性を評価することです。
この分析には、有害事象（重篤な有害事象、SAE の基準を満たさないグレード 3 および 4 の毒性、重篤でない有害事象）の発生率が含まれます。
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最後の参加者が最後の訪問を完了すると、結果の測定値が評価されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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遊離 IgE 自己抗体レベルの低下。好塩基球活性化の減少。 IgG自己抗体レベルの低下。薬力学。臨床効果。
時間枠：最後の参加者が最後の訪問を完了すると、結果の測定値が評価されます。
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最後の被験者が盲検段階を完了し、非盲検段階に入ると、研究の無作為化盲検段階でプラセボとオマリズマブの効果を比較する二次結果を分析できます。
好塩基球活性化および自己抗体レベルの変化の有効性分析は、オマリズマブ治療対象における０週目（治療前）からの変化をプラセボ治療対象と１６週目（ＥＯＤＢ段階）で比較する。
0日目からの変化に対する治療効果は、ベースラインからの変化を従属変数とし、治療（オマリズマブまたはプラセボ）をグループ間変数として反復測定として分析されます。
オマリズマブ群とプラセボ群で 16 週時（EODB 期）に臨床効果を達成した被験者の割合を分割表で比較することにより、臨床効果の変化を分析します。
有意性を決定するために、カイ二乗検定が使用されます。
および薬力学研究
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最後の参加者が最後の訪問を完了すると、結果の測定値が評価されます。
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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