Omalizumab pro lupus
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 1b s otevřeným rozšířením k hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti omalizumabu, humanizované monoklonální protilátky IgG1 u pacientů s lupusem (STOP LUPUS)
Pozadí:
- Systémový lupus erythematodes (SLE nebo lupus) je autoimunitní onemocnění, což znamená, že imunitní systém těla omylem napadne zdravou tkáň, což vede k zánětu a poškození tkáně. SLE může postihnout téměř jakýkoli orgán a její příznaky se mohou pohybovat v rozsahu závažnosti od mírné až po život ohrožující; příznaky se také liší od člověka k člověku. Současná léčba lupusu není pro některé lidi účinná. Léky používané k léčbě lupusu mohou mít vážné vedlejší účinky.
- Omalizumab je lék, který se používá k léčbě těžkého alergického astmatu. Pomáhá předcházet alergickým reakcím snížením některých protilátek v krvi. Tyto protilátky jsou také přítomny u některých lidí s lupusem. Vědci chtějí zjistit, zda je omalizumab bezpečnou a účinnou léčbou pro lidi s lupusem.
Cíle:
- Testovat bezpečnost omalizumabu pro lidi s lupusem.
Způsobilost:
- Jedinci ve věku alespoň 18 let, kteří mají středně aktivní lupus i při standardní léčbě.
Design:
- Screening subjektu bude probíhat v klinickém centru NIH a bude zahrnovat anamnézu, fyzikální vyšetření, laboratorní testy krve a moči a posouzení aktivity onemocnění lupus. Někteří účastníci mohou vyžadovat další testování. Všechny způsobilé osoby, které mají zájem se zapsat, budou požádány, aby se vrátily do NIH do 2 týdnů a zahájily studii.
- Studie bude provedena ve třech fázích s celkem 15 studijními návštěvami během 38 týdnů. Dvě návštěvy budou přes noc v nemocnici. Zbytek budou ambulantní návštěvy. Během každé návštěvy budou účastníci sledováni provedením fyzického vyšetření, posouzením jejich aktivity lupusového onemocnění, přezkoumáním jakýchkoli vedlejších účinků souvisejících s léčbou, testováním krve a moči.
- V první fázi budou účastníci dostávat infuze (pod kůži) buď omalizumabu, nebo placeba. Po první infuzi budou přes noc v nemocnici a 2 týdny poté ambulantně navštíví bezpečnostní monitor. Pokud jsou bezpečnostní opatření dobrá, vrátí se za 2 týdny a dostanou druhou dávku. Poté dostanou tři další dávky každé 4 týdny, které budou podávány během ambulantních návštěv v NIH.
- Ve druhé fázi, která začíná v 16. týdnu studie, budou všichni účastníci dostávat omalizumab. To znamená, že subjekty, které dostávaly omalizumab, jej budou nadále dostávat a subjekty, které dostávaly placebo, nyní začnou dostávat omalizumab. Kvůli této infuzi budou v nemocnici přes noc a vrátí se za 2 týdny na návštěvu bezpečnostního monitoru. Pokud jsou bezpečnostní opatření dobrá, vrátí se za 2 týdny a dostanou další dávku. Poté dostanou tři další dávky každé 4 týdny, které budou podávány během ambulantních návštěv v NIH.
- Třetí fází bude poslední série návštěv, která se bude konat ve 32. a 36. týdnu. Během těchto návštěv budou subjekty absolvovat fyzické vyšetření, které zahrnuje hodnocení aktivity onemocnění, krevní a močové testy. Během těchto návštěv nebudou podávány žádné léky.
- Všem subjektům budou poskytnuty informace, instrukce a léky pro případné alergické reakce na omalizumab.
- V průběhu studie budou podle potřeby prováděny další testy a postupy.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pozadí:
Imunitní systém u systémového lupus erythematodes je charakterizován abnormální aktivací různých typů buněk, jako jsou T a B lymfocyty, makrofágy a dendritické buňky, a produkcí autoprotilátek proti jaderným antigenům. Až donedávna byla většina patogenních autoprotilátek považována za protilátky IgG. Nedávno jsme ukázali, že u myší s deficitem Lyn se rozvine onemocnění podobné lupusové nefritidě, které je zprostředkováno bazofily aktivovanými autoprotilátkami IgE. Kromě toho mají pacienti se SLE také zvýšené sérové autoreaktivní IgE a aktivované bazofily, které exprimují molekulu CD62L pro navádění lymfatických uzlin a molekulu MHC II. třídy, HLA-DR; markery, které jsou spojeny se zvýšenou aktivitou onemocnění. Následné studie potvrdily asociaci IgE anti-dsDNA protilátek s aktivní SLE pomocí skóre SLEDAI 4 jako mezní hodnoty (nepublikováno). Kromě toho jsme také pozorovali silnou korelaci IgE dsDNA protilátek s hypokomplementémií, což silně naznačuje, že tyto autoprotilátky jsou sérologickými markery imunitní aktivace u SLE. Na základě těchto pozorování navrhujeme, že deplece IgE (včetně IgE autoprotilátek) může vést ke zlepšení SLE snížením IgE indukované aktivace bazofilů.
Omalizumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti lidskému IgE. Je schválen FDA pro léčbu astmatu. Bylo prokázáno, že omalizumab účinně vyčerpává cirkulující IgE a snižuje aktivitu bazofilů. V této studii navrhujeme posoudit bezpečnost omalizumabu u pacientů se středně aktivním lupusem a posoudit jeho účinek na cirkulující IgE autoprotilátky a aktivaci bazofilů. Budeme také shromažďovat předběžné údaje o jeho klinické účinnosti.
Primární cíl:
Zjistit, zda je omalizumab tolerován u pacientů se systémovým lupus erythematodes.
Sekundární cíle:
Zjistit, zda použití omalizumabu u podskupiny pacientů se SLE s mírným až středně těžkým onemocněním a zvýšenými hladinami autoprotilátek IgE vede ke klinické účinnosti.
Studijní populace:
Dospělí ve věku 18 let nebo starší s diagnózou SLE navštěvující ambulanci NIAMS (OP-9) a další revmatologické ambulance a soukromá revmatologická pracoviště po celé zemi se středně aktivním lupusem (skóre SLEDAI 2K mezi 4-14).
Design:
- Aktivní lupus: Posuďte způsobilost ke studiu (týden -2).
- Pokud splňuje kritéria randomizujte v poměru 2:1 omalizumab vs. placebo během 2 týdnů (týden 0).
- Nasycovací dávka omalizumabu (600 mg) nebo placebo subkutánní injekcí v den 0, následované omalizumabem (300 mg) nebo placebem subkutánní injekcí každé 4 týdny (4., 8., 12. týden)
- Vyhodnoťte pacienty ve 2., 4., 8., 12. a 16. týdnu. Předběžná analýza dostupných dat bude provedena, když poslední subjekt dokončí zaslepenou fázi (16. týden).
- Otevřená fáze: V týdnu 16 subjekty, které byly původně randomizovány do ramene s placebem, dostanou 600 mg omalizumabu formou subkutánní injekce, zatímco subjekty v rameni s omalizumabem dostanou 300 mg omalizumabu formou subkutánní injekce zaslepeným způsobem. Poté budou všichni jedinci dostávat omalizumab 300 mg subkutánní injekcí každé 4 týdny, v týdnech 20, 24, 28.
- Vyhodnoťte pacienty v týdnech 18, 20, 24, 28
- Fáze sledování: Subjekty budou mít následné hodnocení 4 a 8 týdnů po poslední dávce (týdny 32 a 36).
- Nechte jednorázovou intramuskulární injekci methylprednisolonu 0,4 0,75 mg/kg pro pokračování aktivity/vzplanutí onemocnění.
Výstupní opatření
Primární koncový bod:
Bezpečnost omalizumabu u pacientů se SLE.
Sekundární koncové body:
Snížené hladiny volných IgE autoprotilátek: statisticky významný rozdíl ve změně hladin IgE autoprotilátek mezi skupinami s placebem a omalizumabem v 16. týdnu
Snížená aktivace bazofilů: statisticky významný rozdíl ve změně podílu aktivovaných bazofilů mezi skupinami s placebem a omalizumabem v 16. týdnu
Snížené hladiny autoprotilátek IgG: statisticky významný rozdíl ve změně hladin autoprotilátek IgG mezi skupinou s placebem a omalizumabem v 16. týdnu
Farmakodynamika měřená hladinami celkového a volného IgE a FcepsilonR s přidruženou PK
Klinická účinnost: rozdíl v klinických respondérech po 16. týdnu.
Klinická odpověď bude definována jako zlepšení skóre SLEDAI 2K o 4 nebo více bez zhoršení PGA (globální hodnocení lékařem)
Tato studie poskytne důležité předběžné informace o bezpečnosti a možném účinku deplece IgE u pacientů se SLE. Pokud je omalizumab dobře tolerován a vykazuje předběžné důkazy o účinnosti, jsou plánovány následné studie testující jeho klinickou užitečnost. Očekává se, že toto činidlo bude postrádat nejběžnější toxicitu terapií běžně používaných při léčbě SLE, jako je myelosuprese, amenorea a osteoporóza.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
- KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
Věk při vstupu minimálně 18 let
Před zápisem do protokolu musí dát písemný informovaný souhlas. Po předběžné screeningové návštěvě podle protokolu Studie patogeneze a přirozené historie systémového lupus erythematodes (SLE) 94-AR-0066.
Musí splňovat alespoň 4 kritéria pro SLE podle definice American College of Rheumatology (kritéria publikovaná EM Tanem a kol., Arthritis Rheum 25:1271, 1982, aktualizována MC Hochbergem, Arthritis Rheum 40:1725, 1997).
Zvýšené (>průměr plus 2SD u zdravých kontrol) hladiny autoprotilátek kterékoli z následujících autoprotilátek IgE: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA.
Středně aktivní lupus definovaný jedním z těchto (a nebo b) souborů kritérií:
Chronická glomerulonefritida: Subjekty, které splňují následující podmínky 8 týdnů po dokončení adekvátní indukční imunosupresivní terapie:
-Jedinci s lupusovou nefritidou nedosahují kompletní renální odpovědi
definováno jako A) žádný aktivní močový sediment v době screeningu A
B) Poměr proteinu v moči ke kreatininu <1 mg/mg nebo protein v moči za 24 hodin méně než 1 g v době screeningu.
- dostával alespoň 6 měsíců adekvátní indukční imunosupresivní léčbu (s pulzním methylprednisolonem, cyklofosfamidem, azathioprinem, cyklosporinem, mykofenolát mofetilem nebo vysokými denními dávkami kortikosteroidů),
A všechny následující, jak byly hodnoceny v době screeningu:
- méně než 30% zvýšení kreatininu ve srovnání s nejnižší hladinou během léčby indukční imunosupresivní terapií,
- proteinurie < 1,5krát před zahájením léčby indukční imunosupresivní léčbou,
- < 2 plus buněčné odlitky v močovém sedimentu (na stupnici 0-4), a
Aktivita extrarenálního onemocnění nepřesahuje 10 na nerenálních složkách skóre SLEDAI 2K.
(b) Pacienti s žádnou aktivní lupusovou nefritidou a středně aktivním extrarenálním lupusem definovaným jako skóre SLEDAI 2K v rozmezí 4–14 včetně.
Povolené léky při vstupu:
- Prednison nižší nebo rovný 20 mg/den
- Hydroxychlorochin až do 400 mg nebo 6,5 mg/kg/den (pokud > 400 mg)
- Methotrexát až 25 mg jednou týdně
- Azathioprin až 2 mg/kg/den
- Mykofenolát mofetil až 3 gramy/den
- Cyklosporin do 5 mg/kg/den
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud splňují některé z následujících kritérií:
Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.
Ženy ve fertilním věku a fertilní muži, kteří nepraktikují nebo nejsou ochotni praktikovat dvě formy antikoncepce během a po dobu 3 měsíců po dokončení studie. Přijatelné formy antikoncepce zahrnují abstinenci, bariérové metody, implantabilní nitroděložní tělíska a orální, transdermální náplast nebo injekční antikoncepci.
Hmotnost > 105 kg
Celková hladina IgE > 700 IU/ml
Aktivní SLE vyžadující agresivní imunosupresivní léčbu (tj. vaskulitida CNS, proliferativní lupus nefritida vyžadující indukční léčbu atd.)
Historie cévní mozkové příhody, IM
Použití rituximabu během 6 měsíců nebo jakékoli jiné biologické látky během 5 poločasu léčiva v době prvního podání studovaného léku.
Významné poškození funkce hlavních orgánů (plíce, srdce, játra, ledviny)
Terapie cyklofosfamidem, pulzním methylprednisolonem nebo IVIG do 8 týdnů v době prvního podání studované medikace.
Zahájení nebo změna dávky ACE inhibitoru nebo ARB během 2 týdnů od první studijní léčby.
Alergie na myší nebo lidské protilátky
Anafylaxe v anamnéze
Bronchiální astma léčeno do 12 měsíců
Sérový kreatinin > 2,0 mg/dl
Předchozí anamnéza ischemické choroby srdeční nebo známky ischemické choroby srdeční na EKG.
Městnavé srdeční selhání (třída III a IV podle New York Heart Association) nebo kardiomyopatie podle posouzení lékařem provádějícím anamnézu a fyzikální vyšetření a musí být potvrzeno echokardiogramem, pokud je to klinicky indikováno.
Trombóza v anamnéze nebo opakované spontánní potraty ve 2. trimestru (3 a více) a zvýšené hladiny antikardiolipinových protilátek nebo lupus antikoagulans
Malignita v anamnéze s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku.
Aktivní infekce, která vyžaduje použití intravenózních antibiotik a neustoupila alespoň 2 týdny před podáním první dávky studovaného léku.
Aktivní hepatitida B, hepatitida C nebo infekce HIV
WBC <2 500/mikroL nebo Hgb <8,0 g/dl nebo krevní destičky <70 000/mikroL.
Alkalická fosfatáza, ALT a/nebo AST > 2,0násobek horní hranice normálu (ULN)
Významný souběžný zdravotní stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího mohl ovlivnit schopnost pacienta tolerovat nebo dokončit studii.
Živé vakcíny do 4 týdnů po první injekci.
Známá nebo suspektní helmintická infekce/zamoření.
Anamnéza menoragie, GI krvácení nebo jiného klinicky významného krvácení.
Subjekty, které v současné době užívají antikoagulancia nebo antiagregancia. Jakýkoli subjekt, který v minulosti užíval tyto látky v rámci biologického poločasu těchto látek, bude také vyloučen. Bude povolena denní léčba aspirinem (81 mg) pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění (CVD).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: 1
Subjekty, které byly původně randomizovány do ramene s placebem, dostanou 600 mg omalizumabu formou subkutánní injekce
|
U každého subjektu bude léčba omalizumabem zahájena úvodní dávkou 600 mg následovanou udržovací dávkou 300 mg každé 4 týdny.
Studované léčivo bude podáváno jako subkutánní injekce.
V týdnu 0 a týdnu 16 bude léčivo nebo placebo podáváno subjektům prostřednictvím 4 subkutánních injekcí; ve zbývajících týdnech budou podávány 2 injekce. Subjektům budou poskytnuty písemné pokyny k řešení nežádoucích účinků.
Před propuštěním také obdrží Epi-Pen a instrukce, jak jej používat.
|
|
Aktivní komparátor: 2
Jedinci v rameni s omalizumabem dostanou 300 mg omalizumabu subkutánní injekcí dvojitě zaslepeným způsobem
|
U každého subjektu bude léčba omalizumabem zahájena úvodní dávkou 600 mg následovanou udržovací dávkou 300 mg každé 4 týdny.
Studované léčivo bude podáváno jako subkutánní injekce.
V týdnu 0 a týdnu 16 bude léčivo nebo placebo podáváno subjektům prostřednictvím 4 subkutánních injekcí; ve zbývajících týdnech budou podávány 2 injekce. Subjektům budou poskytnuty písemné pokyny k řešení nežádoucích účinků.
Před propuštěním také obdrží Epi-Pen a instrukce, jak jej používat.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost omalizumabu u pacientů se SLE.
Časové okno: Měření výsledků se hodnotí, jakmile poslední účastník dokončí poslední návštěvu.
|
Primárním výstupem je zhodnocení bezpečnosti a tolerance omalizumabu u pacientů se SLE.
Tato analýza bude zahrnovat četnost nežádoucích příhod (závažné nežádoucí příhody, toxicita 3. a 4. stupně nesplňující kritéria pro SAE a nezávažné nežádoucí příhody).
|
Měření výsledků se hodnotí, jakmile poslední účastník dokončí poslední návštěvu.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Snížené hladiny volných IgE autoprotilátek. Snížená aktivace bazofilů. Snížené hladiny autoprotilátek IgG. Farmakodynamika. Klinická účinnost.
Časové okno: Měření výsledků se hodnotí, jakmile poslední účastník dokončí poslední návštěvu.
|
Sekundární výsledky porovnávající účinek placeba a omalizumabu v randomizované zaslepené fázi studie lze analyzovat, jakmile poslední subjekt dokončí zaslepenou fázi a vstoupí do otevřené fáze.
analýza účinnosti změn v aktivaci bazofilů a hladin autoprotilátek bude porovnávat změnu od týdne 0 (před léčením) u subjektů léčených omalizumabem s subjekty léčenými placebem v týdnu 16 (fáze EODB).
Účinky léčby na změnu ode dne 0 budou analyzovány jako opakovaná měření se změnou od výchozí hodnoty jako závislou proměnnou a léčbou (omalizumab nebo placebo) jako proměnnou mezi skupinami.-A
změna v klinické účinnosti bude analyzována porovnáním podílu subjektů ve skupinách s omalizumabem a placebem, kteří dosáhli klinické odpovědi v týdnu 16 (fáze EODB) pomocí kontingenční tabulky.
K určení významnosti bude použit chí-kvadrát test.-Farmakokinetické
a farmakodynamické studie
|
Měření výsledků se hodnotí, jakmile poslední účastník dokončí poslední návštěvu.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Autoimunitní onemocnění
- Oční nemoci
- Onemocnění kloubů
- Nemoci pohybového aparátu
- Revmatická onemocnění
- Nemoci pojivové tkáně
- Artritida
- Stomatognátní onemocnění
- Nemoci úst
- Nemoci slzného aparátu
- Artritida, revmatoidní
- Xerostomie
- Nemoci slinných žláz
- Syndromy suchého oka
- Sjogrenův syndrom
- Antiastmatická činidla
- Agenti dýchacího systému
- Antialergické látky
- Omalizumab
Další identifikační čísla studie
- 130005
- 13-AR-0005
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .