루푸스에 대한 오말리주맙
루푸스 환자에서 인간화 IgG1 단클론 항체인 오말리주맙의 안전성과 내약성을 평가하기 위한 공개 확장을 통한 1b상, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 연구(STOP LUPUS)
배경:
- 전신성 홍반성 루푸스(SLE 또는 루푸스)는 자가면역 질환으로, 신체의 면역 체계가 실수로 건강한 조직을 공격하여 염증과 조직 손상을 일으킵니다. SLE는 거의 모든 장기를 침범할 수 있으며 그 증상은 경미한 정도에서 생명을 위협하는 정도까지 다양합니다. 증상도 사람마다 다릅니다. 루푸스에 대한 현재 치료법은 어떤 사람들에게는 효과적이지 않습니다. 루푸스 치료에 사용되는 약물은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.
- 오말리주맙은 중증 알레르기성 천식 치료에 사용되어 온 약물입니다. 혈액 내 일부 항체를 감소시켜 알레르기 반응을 예방하는 데 도움이 됩니다. 이러한 항체는 일부 루푸스 환자에게도 존재합니다. 연구자들은 오말리주맙이 루푸스 환자에게 안전하고 효과적인 치료법인지 확인하고자 합니다.
목표:
- 루푸스 환자에 대한 오말리주맙의 안전성을 테스트합니다.
적임:
- 표준 치료를 받더라도 중등도의 활동성 루푸스가 있는 18세 이상의 개인.
설계:
- 피험자 선별은 NIH 임상 센터에서 이루어지며 병력, 신체 검사, 혈액 및 소변 실험실 검사, 루푸스병 활동 평가가 포함됩니다. 일부 참가자는 추가 테스트가 필요할 수 있습니다. 등록에 관심이 있는 모든 유자격자는 연구를 시작하기 위해 2주 이내에 NIH로 돌아와야 합니다.
- 이 연구는 38주 동안 총 15번의 연구 방문으로 3단계로 진행됩니다. 두 번의 방문은 하룻밤 병원 체류가 될 것입니다. 나머지는 외래진료로 진행됩니다. 각 방문 동안 참가자는 신체 검사, 루푸스 질병 활동 평가, 치료 관련 부작용 검토, 혈액 및 소변 검사를 통해 모니터링됩니다.
- 첫 번째 단계에서 참가자는 오말리주맙 또는 위약을 (피부 아래에) 주입합니다. 그들은 첫 번째 주입을 위해 밤새 병원에 머물고 2 주 후에 외래 환자 안전 모니터 방문을 할 것입니다. 피험자 안전 조치가 양호하면 2주 후에 돌아와 두 번째 용량을 받을 것입니다. 그런 다음 NIH 외래 환자 방문 중에 제공되는 4주마다 3회 추가 투여를 받게 됩니다.
- 연구 16주차에 시작되는 두 번째 단계에서 모든 참가자는 오말리주맙을 받게 됩니다. 즉, 오말리주맙을 투여받은 피험자는 계속 투여하고 위약을 투여받은 피험자는 이제 오말리주맙을 투여받기 시작합니다. 그들은 이 주입을 위해 밤새 병원에 머물게 될 것이며 안전 모니터 방문을 위해 2 주 후에 돌아올 것입니다. 피험자 안전 조치가 양호하면 2주 후에 돌아와 다음 복용량을 받을 것입니다. 그런 다음 NIH 외래 환자 방문 중에 제공되는 4주마다 3회 추가 투여를 받게 됩니다.
- 세 번째 단계는 32주차와 36주차에 마지막 방문 시리즈가 될 것입니다. 이러한 방문 동안 피험자는 질병 활동 평가, 혈액 및 소변 검사를 포함하는 신체 검사를 받게 됩니다. 이러한 방문 중에는 약물이 제공되지 않습니다.
- 모든 피험자에게 오말리주맙에 대한 가능한 알레르기 반응에 대한 정보, 지침 및 약물이 제공됩니다.
- 연구 전반에 걸쳐 필요에 따라 다른 테스트 및 절차가 수행됩니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
전신성 홍반성 루푸스의 면역계는 T 및 B 림프구, 대식세포 및 수지상 세포와 같은 다양한 세포 유형의 비정상적 활성화 및 핵 항원에 대한 자가항체의 생성을 특징으로 합니다. 최근까지 대부분의 병원성 자가항체는 IgG 항체로 생각되었습니다. 우리는 최근 Lyn 결핍 마우스가 IgE 자가항체에 의해 활성화된 호염기구에 의해 매개되는 루푸스 신염 유사 질병을 발병한다는 것을 보여주었습니다. 또한, SLE 환자는 또한 상승된 혈청 자가 반응성 IgE 및 림프절 귀환 분자 CD62L 및 MHC 클래스 II 분자인 HLA-DR을 발현하는 활성화된 호염기구를 가지고 있습니다. 증가된 질병 활동과 관련된 마커. 후속 연구에서는 SLEDAI 점수 4를 컷오프(미공개)로 사용하여 IgE 항-dsDNA 항체와 활성 SLE의 연관성을 확인했습니다. 또한 IgE dsDNA 항체와 저보체혈증의 강한 상관관계를 관찰했으며 이는 이러한 자가항체가 SLE에서 면역 활성화의 혈청학적 마커임을 강력하게 시사합니다. 이러한 관찰에 기초하여 우리는 IgE(IgE 자가항체 포함) 고갈이 IgE 유도 호염기구 활성화를 감소시켜 SLE 개선으로 이어질 수 있다고 제안합니다.
Omalizumab은 인간 IgE에 대한 인간화 IgG1 단클론 항체입니다. 천식 치료제로 FDA의 승인을 받았습니다. Omalizumab은 순환하는 IgE를 효과적으로 고갈시키고 호염기구 작용을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이 연구에서 우리는 중등도 활동성 루푸스 환자에서 omalizumab의 안전성을 평가하고 순환하는 IgE 자가항체와 호염기구 활성화에 미치는 영향을 평가할 것을 제안합니다. 임상 효능에 대한 예비 데이터도 수집할 예정입니다.
주요 목표:
전신성 홍반성 루푸스 환자에서 오말리주맙의 내약성 여부를 결정합니다.
보조 목표:
경증 내지 중등도 질환 및 상승된 IgE 자가항체 수준을 갖는 SLE 환자의 하위 집합에서 오말리주맙의 사용이 임상적 효능으로 이어지는지 확인하기 위함.
연구 모집단:
중등도 활동성 루푸스(4-14 사이의 SLEDAI 2K 점수)가 있는 전국의 다른 류마티스 외래환자 클리닉 및 개인 류마티스 전문의 사무실뿐만 아니라 NIAMS 외래환자 클리닉(OP-9)에 다니는 SLE 진단을 받은 18세 이상의 성인.
설계:
- 활동성 루푸스: 연구 적격성을 평가합니다(-2주).
- 기준을 충족하는 경우 2주(0주) 내에 각각 오말리주맙 대 위약의 2:1 비율로 무작위화합니다.
- 오말리주맙 로딩 용량(600mg) 또는 위약을 0일에 피하 주사한 후 오말리주맙(300mg) 또는 위약을 4주마다 피하 주사(4주, 8주, 12주)
- 2, 4, 8, 12, 16주차에 환자를 평가합니다. 이용 가능한 데이터의 예비 분석은 마지막 피험자가 맹검 단계(16주)를 완료했을 때 수행됩니다.
- 공개 라벨 단계: 16주차에 위약군에 무작위 배정된 피험자는 원래 피하 주사로 600mg 오말리주맙을 투여받는 반면, 오말리주맙군은 맹검 방식으로 피하 주사로 300mg 오말리주맙을 투여받습니다. 그 후 모든 피험자는 20, 24, 28주차에 4주마다 피하 주사로 오말리주맙 300mg을 투여받게 됩니다.
- 18, 20, 24, 28주차에 환자 평가
- 후속 단계: 피험자는 마지막 투여 후 4주 및 8주(32주 및 36주)에 후속 평가를 받게 됩니다.
- 지속적인 질병 활동/발작을 위해 메틸프레드니솔론 0.4 0.75 mg/kg을 1회 근육 내 주사합니다.
결과 측정
기본 끝점:
SLE 환자에서 오말리주맙의 안전성.
보조 종점:
감소된 유리 IgE 자가항체 수치: 16주차에 위약군과 오말리주맙군 간의 IgE 자가항체 수치 변화의 통계적 유의차
감소된 호염기구 활성화: 16주차에 위약군과 오말리주맙군 사이에 활성화된 호염기구 비율 변화의 통계적으로 유의한 차이
감소된 IgG 자가항체 수치: 16주에 위약군과 오말리주맙군 간의 IgG 자가항체 수치 변화의 통계적으로 유의한 차이
관련 PK와 함께 전체 및 유리 IgE 및 FcepsilonR 수준으로 측정한 약력학
임상 효능: 16주차 임상 반응자의 차이.
임상 반응은 PGA(의사 종합 평가)의 악화 없이 SLEDAI 2K 점수가 4 이상 개선된 것으로 정의됩니다.
이 연구는 SLE 환자에서 IgE 고갈의 안전성 및 가능한 영향에 대한 중요한 예비 정보를 제공할 것입니다. omalizumab이 내약성이 좋고 효능에 대한 예비 증거가 보이면 임상적 유용성을 테스트하는 후속 연구가 계획됩니다. 이 약제는 골수억제, 무월경 및 골다공증과 같이 SLE 치료에 일반적으로 사용되는 요법의 가장 일반적인 독성이 없을 것으로 예상됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
입장 연령 18세 이상
프로토콜에 입력하기 전에 사전 서면 동의를 제공해야 합니다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 프로토콜 94-AR-0066의 병인 및 자연사 연구에 따라 예비 스크리닝 방문 후.
American College of Rheumatology(EM Tan et al., Arthritis Rheum 25:1271, 1982에 의해 출판된 Criteria, MC Hochberg에 의해 업데이트됨, Arthritis Rheum 40:1725, 1997)에 의해 정의된 SLE에 대한 기준 중 적어도 4개를 충족해야 합니다.
항dsDNA, 항Sm, 항SSA IgE 자가항체 중 임의의 자가항체 수준 증가(>건강한 대조군의 평균 + 2SD).
다음 (a 또는 b) 기준 세트 중 하나로 정의되는 중등도 활동성 루푸스:
만성 사구체신염 : 적절한 유도면역억제요법 종료 후 8주 경과 시점에 다음 조건을 만족하는 자
-완전한 신장 반응을 달성하지 못하는 루푸스 신염 환자
A) 스크리닝 시 활동성 요침전물이 없고 AND
B) 1mg/mg 미만의 요단백 대 크레아티닌 비율 또는 스크리닝 시 1gm 미만의 24시간 요단백.
-적절한 유도 면역억제 요법(펄스 메틸프레드니솔론, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 매일 고용량 코르티코스테로이드 사용)을 최소 6개월 동안 받았습니다.
그리고 스크리닝 시 평가된 다음 모두:
- 유도 면역억제 요법으로 치료하는 동안 최저 수준과 비교하여 크레아티닌의 30% 미만 증가,
- 유도 면역억제 요법으로 치료를 시작하기 전 1.5배 미만의 단백뇨,
- 2 미만 + 요침전 세포 모형(0-4 등급), 및
SLEDAI 2K 점수의 비신장 구성 요소에서 신장 외 질병 활성도가 10을 초과하지 않습니다.
(b) 활동성 루푸스 신염이 없고 4-14 범위의 SLEDAI 2K 점수로 정의된 중등도 활동성 신외 루푸스가 있는 환자.
입장 시 허용되는 약물:
- 프레드니손 20mg/일 이하
- 하이드록시클로로퀸 최대 400mg 또는 6.5mg/kg/일(>400mg인 경우)
- 매주 최대 25mg의 메토트렉세이트
- 아자티오프린 최대 2mg/kg/일
- Mycophenolate mofetil 최대 3g/일
- 사이클로스포린 최대 5mg/kg/일
제외 기준:
피험자는 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 연구에서 제외됩니다.
임산부 또는 수유부. 가임 여성은 스크리닝 시 음성 임신 검사를 받아야 합니다.
연구 완료 후 3개월 동안 및 3개월 동안 두 가지 형태의 피임법을 시행하지 않거나 시행하지 않으려는 가임 여성 및 가임 남성. 허용되는 피임 형태에는 금욕, 차단 방법, 이식형 자궁 내 장치 및 경구, 경피 패치 또는 주사 가능한 피임약이 포함됩니다.
무게 > 105kg
총 IgE 수치 > 700 IU/mL
적극적인 면역억제 요법이 필요한 활동성 SLE(예: CNS 혈관염, 유도 요법이 필요한 증식성 루푸스 신염 등)
뇌졸중의 역사, MI
6개월 이내에 리툭시맙을 사용하거나 연구 약물을 처음 투여할 때 약물의 5 반감기 이내에 다른 생물학적 제제를 사용합니다.
주요 장기 기능의 중대한 손상(폐, 심장, 간, 신장)
연구 약물의 첫 번째 투여 시점에서 8주 이내에 시클로포스파미드, 펄스 메틸프레드니솔론 또는 IVIG로 치료.
첫 번째 연구 치료 2주 이내에 ACE 억제제 또는 ARB 용량의 시작 또는 변경.
쥐 또는 인간 항체에 대한 알레르기
아나필락시스의 역사
12개월 이내에 치료받은 기관지 천식
혈청 크레아티닌 > 2.0 mg/dL
허혈성 심장 질환의 이전 병력 또는 ECG에서 허혈성 심장 질환의 증거.
울혈성 심부전(New York Heart Association Class III 및 IV) 또는 심근병증은 병력 및 신체 검사를 수행하는 임상의의 평가에 따라 임상적으로 지시될 때 심초음파로 확인됩니다.
혈전증 또는 재발성 임신 중기 자연 유산(3회 이상) 및 항카디오리핀 항체 또는 루푸스 항응고인자 수치 상승의 병력
피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종 또는 적절하게 치료된 자궁경부의 상피내 암종을 제외한 악성 병력.
정맥내 항생제의 사용을 필요로 하고 연구 약물의 첫 번째 투여량을 투여하기 최소 2주 전에 해결되지 않은 활동성 감염.
활동성 B형 간염, C형 간염 또는 HIV 감염
WBC <2,500/microL 또는 Hgb <8.0g/dL 또는 혈소판 <70,000/microL.
알칼리성 포스파타제, ALT 및/또는 AST > 정상 상한치(ULN)의 2.0배
주임 연구원의 의견에 따라 연구를 견디거나 완료하는 환자의 능력에 영향을 미칠 수 있는 중대한 동시 의학적 상태.
첫 접종 후 4주 이내에 생백신을 접종합니다.
알려진 또는 의심되는 기생충 감염/침입.
월경과다, GI 출혈 또는 기타 임상적으로 유의한 출혈의 병력.
현재 항응고제 또는 항혈소판제를 복용 중인 피험자. 이러한 제제의 생물학적 반감기 내에 과거에 이러한 제제를 사용했던 모든 피험자도 제외됩니다. 심혈관 질환(CVD) 예방을 위한 매일 아기 아스피린(81mg) 요법이 허용됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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위약 비교기: 1
위약군에 무작위 배정된 피험자는 원래 피하 주사로 600mg 오말리주맙을 투여받게 됩니다.
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각 피험자에 대해 오말리주맙 치료는 600mg의 부하 용량으로 시작한 후 4주마다 300mg의 유지 용량으로 시작합니다.
연구 약물은 피하 주사로 투여될 것입니다.
0주 및 16주에 약물 또는 위약을 피험자에게 4회 피하 주사를 통해 투여합니다. 나머지 주에는 2회 주사가 시행될 것입니다. 피험자는 부작용을 다루는 방법에 대한 서면 지침을 받게 됩니다.
또한 퇴원 전에 Epi-Pen을 받고 사용 방법에 대한 지침을 받게 됩니다.
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활성 비교기: 2
오말리주맙 투여군의 피험자는 이중맹검 방식으로 피하 주사로 300mg 오말리주맙을 투여받습니다.
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각 피험자에 대해 오말리주맙 치료는 600mg의 부하 용량으로 시작한 후 4주마다 300mg의 유지 용량으로 시작합니다.
연구 약물은 피하 주사로 투여될 것입니다.
0주 및 16주에 약물 또는 위약을 피험자에게 4회 피하 주사를 통해 투여합니다. 나머지 주에는 2회 주사가 시행될 것입니다. 피험자는 부작용을 다루는 방법에 대한 서면 지침을 받게 됩니다.
또한 퇴원 전에 Epi-Pen을 받고 사용 방법에 대한 지침을 받게 됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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SLE 환자에서 오말리주맙의 안전성.
기간: 마지막 참가자가 마지막 방문을 완료하면 결과 측정이 평가됩니다.
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일차 결과는 SLE 환자에서 오말리주맙의 안전성과 내성을 평가하는 것입니다.
이 분석에는 이상 반응(심각한 이상 반응, SAE 기준을 충족하지 않는 3등급 및 4등급 독성, 심각하지 않은 이상 반응)의 비율이 포함됩니다.
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마지막 참가자가 마지막 방문을 완료하면 결과 측정이 평가됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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자유 IgE 자가항체 수치 감소. 호염기구 활성화 감소. 감소된 IgG 자가항체 수준. 약력학. 임상 효능.
기간: 마지막 참가자가 마지막 방문을 완료하면 결과 측정이 평가됩니다.
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연구의 무작위 맹검 단계에서 위약과 오말리주맙의 효과를 비교하는 이차 결과는 마지막 피험자가 맹검 단계를 완료하고 오픈 라벨 단계에 들어가면 분석할 수 있습니다.
호염기구 활성화 및 자가항체 수준의 변화에 대한 효능 분석은 16주차(EODB 단계)에서 오말리주맙 치료 피험자의 0주(치료 전) 변화를 위약 치료 피험자와 비교할 것입니다.
Day 0의 변화에 대한 치료 효과는 종속 변수로 기준선으로부터의 변화와 그룹 간 변수로 치료(오말리주맙 또는 위약)를 사용하여 반복 측정으로 분석됩니다.-A
임상 효능의 변화는 분할표에 의해 16주(EODB 단계)에 임상 반응을 달성한 오말리주맙 및 위약 그룹의 피험자의 비율을 비교하여 분석됩니다.
카이제곱 검정은 유의성을 결정하는 데 사용됩니다.-약동학
및 약력학 연구
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마지막 참가자가 마지막 방문을 완료하면 결과 측정이 평가됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
연구 기록 날짜
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연구 완료 (실제)
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