Омализумаб при волчанке
Фаза 1b, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с открытым расширением для оценки безопасности и переносимости омализумаба, гуманизированного моноклонального антитела IgG1, у пациентов с волчанкой (STOP LUPUS)
Фон:
- Системная красная волчанка (СКВ или волчанка) — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система организма ошибочно атакует здоровые ткани, что приводит к воспалению и повреждению тканей. СКВ может поражать почти любой орган, а ее симптомы могут варьироваться по степени тяжести от легкой до опасной для жизни; симптомы также варьируются от человека к человеку. Современные методы лечения волчанки неэффективны для некоторых людей. Лекарства, используемые для лечения волчанки, могут иметь серьезные побочные эффекты.
- Омализумаб — это препарат, который используется для лечения тяжелой аллергической астмы. Это помогает предотвратить аллергические реакции за счет снижения некоторых антител в крови. Эти антитела также присутствуют у некоторых людей с волчанкой. Исследователи хотят выяснить, является ли омализумаб безопасным и эффективным средством для лечения людей с волчанкой.
Цели:
- Проверить безопасность омализумаба у людей с волчанкой.
Право на участие:
- Лица в возрасте не менее 18 лет с умеренно активной волчанкой даже при стандартном лечении.
Дизайн:
- Скрининг субъекта будет проходить в Клиническом центре NIH и будет включать сбор анамнеза, медицинский осмотр, лабораторные анализы крови и мочи, оценку активности волчанки. Некоторым участникам может потребоваться дополнительное тестирование. Всем подходящим лицам, которые заинтересованы в регистрации, будет предложено вернуться в NIH в течение 2 недель, чтобы начать исследование.
- Исследование будет проводиться в три этапа, в общей сложности 15 ознакомительных визитов в течение 38 недель. Два визита будут ночевками в больнице. Остальные - амбулаторно. Во время каждого визита за участниками будет проводиться медицинский осмотр, оценка активности заболевания волчанкой, обзор любых побочных эффектов, связанных с лечением, анализы крови и мочи.
- На первом этапе участникам будут вводиться (под кожу) либо омализумаб, либо плацебо. Они будут оставаться в больнице на ночь для первой инфузии, а затем через 2 недели после этого посетят амбулаторный наблюдатель за безопасностью. Если меры безопасности субъектов будут хорошими, они вернутся через 2 недели и получат вторую дозу. Затем они будут получать еще три дозы каждые 4 недели, которые будут вводить во время амбулаторных посещений НИЗ.
- На втором этапе, который начинается на 16-й неделе исследования, все участники будут получать омализумаб. Это означает, что субъекты, получавшие омализумаб, продолжат его получать, а субъекты, получавшие плацебо, теперь начнут получать омализумаб. Они будут оставаться в больнице на ночь для этой инфузии и вернутся через 2 недели для визита наблюдателя за безопасностью. Если меры безопасности субъектов будут хорошими, они вернутся через 2 недели и получат следующую дозу. Затем они будут получать еще три дозы каждые 4 недели, которые будут вводить во время амбулаторных посещений НИЗ.
- Третий этап будет заключительной серией посещений, которые состоятся на 32-й и 36-й неделе. Во время этих посещений субъекты будут проходить медицинский осмотр, который включает оценку активности заболевания, анализы крови и мочи. Во время этих посещений лекарства не выдаются.
- Всем субъектам будет предоставлена информация, инструкции и лекарства от возможных аллергических реакций на омализумаб.
- На протяжении всего исследования другие тесты и процедуры будут выполняться по мере необходимости.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фон:
Иммунная система при системной красной волчанке характеризуется аномальной активацией различных типов клеток, таких как Т- и В-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки, а также продукцией аутоантител против ядерных антигенов. До недавнего времени считалось, что большинство патогенных аутоантител представляют собой антитела класса IgG. Недавно мы показали, что у мышей с дефицитом Lyn развивается заболевание, подобное волчаночному нефриту, которое опосредуется базофилами, активируемыми аутоантителами IgE. Кроме того, пациенты с СКВ также имеют повышенный уровень аутореактивных IgE в сыворотке и активированные базофилы, которые экспрессируют молекулу самонаведения лимфатических узлов CD62L и молекулу MHC класса II, HLA-DR; маркеры, связанные с повышенной активностью заболевания. Последующие исследования подтвердили ассоциацию антител IgE против двухцепочечной ДНК с активной СКВ, используя в качестве порогового значения 4 балла по шкале SLEDAI (не опубликовано). Кроме того, мы также наблюдали сильную корреляцию антител IgE dsDNA с гипокомплементемией, что убедительно свидетельствует о том, что эти аутоантитела являются серологическими маркерами иммунной активации при СКВ. Основываясь на этих наблюдениях, мы предполагаем, что истощение IgE (включая аутоантитела IgE) может привести к улучшению при СКВ за счет снижения индуцированной IgE активации базофилов.
Омализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против IgE человека. Он одобрен FDA для лечения астмы. Было показано, что омализумаб эффективно истощает циркулирующие IgE и снижает активность базофилов. В этом исследовании мы предлагаем оценить безопасность омализумаба у умеренно активных пациентов с волчанкой и оценить его влияние на циркулирующие аутоантитела IgE и активацию базофилов. Мы также соберем предварительные данные о его клинической эффективности.
Основная цель:
Определить переносимость омализумаба у пациентов с системной красной волчанкой.
Второстепенные цели:
Определить, приводит ли использование омализумаба к подгруппе пациентов с СКВ с легкой и средней степенью тяжести и повышенным уровнем аутоантител IgE к клинической эффективности.
Исследуемая популяция:
Взрослые в возрасте 18 лет и старше с диагнозом СКВ, посещающие амбулаторную клинику NIAMS (OP-9), а также другие ревматологические амбулаторные клиники и частные кабинеты ревматолога по всей стране с умеренно активной волчанкой (оценка SLEDAI 2K от 4 до 14).
Дизайн:
- Активная волчанка: оценка права на участие в исследовании (неделя -2).
- Если критерии соответствуют критериям, рандомизируйте в соотношении 2:1 омализумаб против плацебо соответственно в течение 2 недель (неделя 0).
- Нагрузочная доза омализумаба (600 мг) или плацебо путем подкожной инъекции в 0-й день, затем омализумаб (300 мг) или плацебо путем подкожной инъекции каждые 4 недели (недели 4, 8, 12)
- Оцените пациентов на 2, 4, 8, 12 и 16 неделе. Предварительный анализ имеющихся данных будет проведен, когда последний субъект завершит слепую фазу (неделя 16).
- Фаза открытой этикетки: на 16-й неделе субъекты, которые были рандомизированы в группу плацебо, получат 600 мг омализумаба путем подкожной инъекции, тогда как участники группы омализумаба получат 300 мг омализумаба путем подкожной инъекции вслепую. После этого все субъекты будут получать омализумаб в дозе 300 мг подкожно каждые 4 недели на 20, 24, 28 неделе.
- Оцените пациентов на 18, 20, 24, 28 неделе
- Последующая фаза: субъекты будут проходить последующую оценку через 4 и 8 недель после последней дозы (32 и 36 недели).
- Разрешить однократную внутримышечную инъекцию метилпреднизолона 0,4–0,75 мг/кг при продолжающейся активности/обострении болезни.
Критерии оценки
Основная конечная точка:
Безопасность омализумаба у пациентов с СКВ.
Вторичные конечные точки:
Снижение уровней свободных аутоантител IgE: статистически значимая разница в изменении уровней аутоантител IgE между группами плацебо и омализумаба через 16 недель
Снижение активации базофилов: статистически значимое различие в изменении доли активированных базофилов между группами плацебо и омализумаба через 16 недель
Снижение уровней аутоантител IgG: статистически значимая разница в изменении уровней аутоантител IgG между группой плацебо и группой омализумаба через 16 недель
Фармакодинамика, измеренная по уровням общего и свободного IgE и FcepsilonR с ассоциированной ФК
Клиническая эффективность: разница в клиническом ответе через 16 недель.
Клинический ответ будет определяться как улучшение по шкале SLEDAI 2K на 4 или более баллов без ухудшения PGA (общая оценка врача).
Это исследование предоставит важную предварительную информацию о безопасности и возможном эффекте истощения IgE у пациентов с СКВ. Если омализумаб хорошо переносится и демонстрирует предварительные доказательства эффективности, планируются последующие исследования, проверяющие его клиническую полезность. Ожидается, что этот агент лишен наиболее распространенных видов токсичности терапии, обычно используемых при лечении СКВ, таких как миелосупрессия, аменорея и остеопороз.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Возраст при поступлении не менее 18 лет
Необходимо дать письменное информированное согласие до внесения записи в протокол. После предварительного скринингового визита в рамках Исследования патогенеза и естественного течения системной красной волчанки (СКВ) протокол 94-AR-0066.
Должен соответствовать как минимум 4 критериям СКВ, определенным Американским колледжем ревматологов (Критерии, опубликованные EM Tan et al., Arthritis Rheum 25:1271, 1982, обновлены MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997).
Повышенный (> среднее значение плюс 2 стандартного отклонения здорового контроля) уровни аутоантител любого из следующих аутоантител IgE: анти-дцДНК, анти-Sm, анти-SSA.
Умеренно активная волчанка, определяемая любым из этих (a или b) наборов критериев:
Хронический гломерулонефрит: Субъекты, которые соответствуют следующим условиям через 8 недель после завершения адекватной индукционной иммуносупрессивной терапии:
- Субъекты с волчаночным нефритом, не достигшие полного почечного ответа
определяется как A) отсутствие активного мочевого осадка во время скрининга И
B) Соотношение белка в моче к креатинину <1 мг/мг или содержание белка в моче за 24 часа менее 1 г на момент скрининга.
- Получал адекватную индукционную иммуносупрессивную терапию в течение не менее 6 месяцев (с пульс-метилпреднизолоном, циклофосфамидом, азатиоприном, циклоспорином, микофенолата мофетилом или кортикостероидами в высоких дозах ежедневно),
А ТАКЖЕ все нижеперечисленное, оцененное во время скрининга:
- повышение уровня креатинина менее чем на 30 процентов по сравнению с самым низким уровнем при лечении индукционной иммуносупрессивной терапией,
- протеинурия < 1,5 раза до начала лечения индукционной иммуносупрессивной терапией,
- < 2 плюс клеточные цилиндры в мочевом осадке (по шкале от 0 до 4) и
Внепочечная активность заболевания не превышает 10 баллов по непочечным компонентам шкалы SLEDAI 2K.
(b) Пациенты без активного волчаночного нефрита и умеренно активной внепочечной волчанкой, определяемой по шкале SLEDAI 2K в диапазоне от 4 до 14 включительно.
Лекарства, разрешенные при въезде:
- Преднизон меньше или равен 20 мг/день
- Гидроксихлорохин до 400 мг или 6,5 мг/кг/день (если > 400 мг)
- Метотрексат до 25 мг 1 раз в неделю
- Азатиоприн до 2 мг/кг/сут.
- Микофенолата мофетил до 3 г/день
- Циклоспорин до 5 мг/кг/сут.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Субъекты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:
Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
Женщины детородного возраста и фертильные мужчины, которые не практикуют или не желают применять две формы контроля над рождаемостью во время и в течение 3 месяцев после завершения исследования. Приемлемые формы контроля над рождаемостью включают воздержание, барьерные методы, имплантируемые внутриматочные средства и пероральные, трансдермальные пластыри или инъекционные контрацептивы.
Вес > 105 кг
Уровень общего IgE > 700 МЕ/мл
Активная СКВ, требующая агрессивной иммуносупрессивной терапии (например, васкулит ЦНС, пролиферативный волчаночный нефрит, требующий индукционной терапии и т. д.)
История инсульта, ИМ
Использование ритуксимаба в течение 6 месяцев или любого другого биологического препарата в течение 5 периодов полувыведения препарата на момент первого введения исследуемого препарата.
Значительное нарушение функции основных органов (легкие, сердце, печень, почки)
Терапия циклофосфамидом, пульс-метилпреднизолоном или ВВИГ в течение 8 недель во время первого введения исследуемого препарата.
Начало или изменение дозы ингибитора АПФ или БРА в течение 2 недель после первого исследуемого лечения.
Аллергия на мышиные или человеческие антитела
История анафилаксии
Бронхиальная астма лечится в течение 12 месяцев
Креатинин сыворотки > 2,0 мг/дл
Предыдущая история ишемической болезни сердца или признаки ишемической болезни сердца на ЭКГ.
Застойная сердечная недостаточность (классы III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или кардиомиопатия согласно оценке клинициста, собирающей анамнез и физическому осмотру, и должна быть подтверждена эхокардиограммой при наличии клинических показаний.
Тромбоз в анамнезе или повторные самопроизвольные аборты во 2-м триместре (3 и более) и повышенный уровень антикардиолипиновых антител или волчаночного антикоагулянта
Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или адекватно леченного рака шейки матки in situ.
Активная инфекция, которая требует внутривенного введения антибиотиков и не разрешилась по крайней мере за 2 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
Активный гепатит В, гепатит С или ВИЧ-инфекция
WBC <2500/мкл или Hgb <8,0 г/дл или тромбоциты <70 000/мкл.
Щелочная фосфатаза, АЛТ и/или АСТ > 2,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
Серьезное сопутствующее заболевание, которое, по мнению главного исследователя, может повлиять на способность пациента переносить или завершить исследование.
Живые вакцины в течение 4 недель после первой инъекции.
Установленная или подозреваемая глистная инфекция/инвазия.
Меноррагия в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение или другое клинически значимое кровотечение.
Субъекты, которые в настоящее время принимают антикоагулянты или антиагреганты. Любой субъект, который принимал эти агенты в прошлом в течение биологического периода полураспада этих агентов, также будет исключен. Будет разрешена ежедневная терапия детским аспирином (81 мг) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Плацебо Компаратор: 1
Субъекты, которые были рандомизированы в группу плацебо, получат 600 мг омализумаба путем подкожной инъекции.
|
Для каждого субъекта лечение омализумабом будет начинаться с нагрузочной дозы 600 мг, за которой следует поддерживающая доза 300 мг каждые 4 недели.
Исследуемый препарат будет вводиться в виде подкожной инъекции.
На неделе 0 и неделе 16 лекарство или плацебо будут вводиться субъектам посредством 4 подкожных инъекций; в оставшиеся недели будут введены 2 инъекции. Субъектам будут даны письменные указания о том, как справляться с побочными реакциями.
Они также получат Epi-Pen перед выпиской и инструкции по его использованию.
|
|
Активный компаратор: 2
Субъекты в группе омализумаба будут получать 300 мг омализумаба путем подкожной инъекции двойным слепым методом.
|
Для каждого субъекта лечение омализумабом будет начинаться с нагрузочной дозы 600 мг, за которой следует поддерживающая доза 300 мг каждые 4 недели.
Исследуемый препарат будет вводиться в виде подкожной инъекции.
На неделе 0 и неделе 16 лекарство или плацебо будут вводиться субъектам посредством 4 подкожных инъекций; в оставшиеся недели будут введены 2 инъекции. Субъектам будут даны письменные указания о том, как справляться с побочными реакциями.
Они также получат Epi-Pen перед выпиской и инструкции по его использованию.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность омализумаба у пациентов с СКВ.
Временное ограничение: Показатели результатов оцениваются после того, как последний участник завершит последнее посещение.
|
Первичным результатом является оценка безопасности и переносимости омализумаба у пациентов с СКВ.
Этот анализ будет включать частоту нежелательных явлений (серьезные нежелательные явления, токсичность 3 и 4 степени, не отвечающую критериям SAE, и несерьезные нежелательные явления).
|
Показатели результатов оцениваются после того, как последний участник завершит последнее посещение.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Снижение уровня свободных аутоантител IgE. Снижение активации базофилов. Снижение уровня аутоантител IgG. Фармакодинамика. Клиническая эффективность.
Временное ограничение: Показатели результатов оцениваются после того, как последний участник завершит последнее посещение.
|
Вторичные результаты, сравнивающие эффект плацебо и омализумаба в рандомизированной слепой фазе исследования, могут быть проанализированы после того, как последний субъект завершит слепую фазу и перейдет в открытую фазу.
анализ эффективности изменений в активации базофилов и уровнях аутоантител будет сравнивать изменение с недели 0 (до лечения) у субъектов, получавших омализумаб, с субъектами, получавшими плацебо, на неделе 16 (фаза EODB).
Влияние лечения на изменение по сравнению с днем 0 будет проанализировано как повторные измерения с изменением исходного уровня в качестве зависимой переменной и лечением (омализумаб или плацебо) в качестве переменной между группами.-A
изменение клинической эффективности будет проанализировано путем сравнения доли субъектов в группах омализумаба и плацебо, которые достигают клинического ответа на 16-й неделе (фаза EODB) с помощью таблицы непредвиденных обстоятельств.
Для определения значимости будет использоваться критерий хи-квадрат. Фармакокинетика
и фармакодинамические исследования
|
Показатели результатов оцениваются после того, как последний участник завершит последнее посещение.
|
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Аутоиммунные заболевания
- Глазные болезни
- Заболевания суставов
- Заболевания опорно-двигательного аппарата
- Ревматические заболевания
- Заболевания соединительной ткани
- Артрит
- Стоматогнатические заболевания
- Заболевания полости рта
- Заболевания слезного аппарата
- Артрит, Ревматоидный
- Ксеростомия
- Заболевания слюнных желез
- Синдром сухого глаза
- Синдром Шегрена
- Антиастматические агенты
- Агенты дыхательной системы
- Противоаллергические агенты
- Омализумаб
Другие идентификационные номера исследования
- 130005
- 13-AR-0005
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .