Omalizumab para el lupus
Estudio de fase 1b, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con una extensión de etiqueta abierta para evaluar la seguridad y tolerabilidad de omalizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado en pacientes con lupus (STOP LUPUS)
Fondo:
- El lupus eritematoso sistémico (LES o lupus) es una enfermedad autoinmune, lo que significa que el sistema inmunitario del cuerpo ataca por error al tejido sano y provoca inflamación y daño tisular. El LES puede afectar a casi cualquier órgano y sus síntomas pueden variar en gravedad desde leves hasta potencialmente mortales; los síntomas también varían de persona a persona. Los tratamientos actuales para el lupus no son efectivos para algunas personas. Los medicamentos utilizados para tratar el lupus pueden tener efectos secundarios graves.
- Omalizumab es un fármaco que se ha utilizado para tratar el asma alérgica grave. Ayuda a prevenir reacciones alérgicas al reducir algunos anticuerpos en la sangre. Estos anticuerpos también están presentes en algunas personas con lupus. Los investigadores quieren ver si omalizumab es un tratamiento seguro y eficaz para las personas con lupus.
Objetivos:
- Probar la seguridad de omalizumab para personas con lupus.
Elegibilidad:
- Individuos de al menos 18 años de edad que tienen lupus moderadamente activo incluso con tratamientos estándar.
Diseño:
- La evaluación de los sujetos se llevará a cabo en el Centro Clínico de los NIH e incluirá un historial médico, un examen físico, análisis de laboratorio de sangre y orina, una evaluación de la actividad de la enfermedad del lupus. Algunos participantes pueden requerir algunas pruebas adicionales. A todas las personas elegibles que estén interesadas en inscribirse se les pedirá que regresen a los NIH dentro de las 2 semanas para comenzar el estudio.
- El estudio se llevará a cabo en tres fases, con un total de 15 visitas de estudio durante 38 semanas. Dos visitas serán hospitalizaciones durante la noche. El resto serán visitas ambulatorias. Durante cada visita, los participantes serán monitoreados mediante un examen físico, evaluación de la actividad de su enfermedad de lupus, revisión de cualquier efecto secundario relacionado con el tratamiento, análisis de sangre y orina.
- Para la primera fase, los participantes recibirán infusiones (debajo de la piel) de omalizumab o un placebo. Tendrán una estadía en el hospital durante la noche para la primera infusión y luego una visita de control de seguridad para pacientes ambulatorios 2 semanas después. Si las medidas de seguridad de los sujetos son buenas, regresarán en 2 semanas y recibirán la segunda dosis. Luego recibirán tres dosis más cada 4 semanas que se administrarán durante las visitas ambulatorias a los NIH.
- En la segunda fase, que comienza en la semana 16 del estudio, todos los participantes recibirán omalizumab. Esto significa que los sujetos que habían estado recibiendo omalizumab continuarán recibiéndolo y los sujetos que habían estado recibiendo el placebo ahora comenzarán a recibir omalizumab. Tendrán que pasar la noche en el hospital para recibir esta infusión y regresarán en 2 semanas para una visita de control de seguridad. Si las medidas de seguridad de los sujetos son buenas, regresarán en 2 semanas y recibirán la siguiente dosis. Luego recibirán tres dosis más cada 4 semanas que se administrarán durante las visitas ambulatorias a los NIH.
- La tercera fase será una serie final de visitas que tendrá lugar en la semana 32 y la semana 36. Durante estas visitas, los sujetos tendrán un examen físico que incluye evaluación de la actividad de la enfermedad, análisis de sangre y orina. No se administrará ningún medicamento durante estas visitas.
- Todos los sujetos recibirán información, instrucciones y medicamentos para posibles reacciones alérgicas al omalizumab.
- A lo largo del estudio, se realizarán otras pruebas y procedimientos según sea necesario.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
El sistema inmunológico en el lupus eritematoso sistémico se caracteriza por la activación anormal de varios tipos de células, como linfocitos T y B, macrófagos y células dendríticas y la producción de autoanticuerpos contra antígenos nucleares. Hasta hace poco, se pensaba que la mayoría de los autoanticuerpos patógenos eran anticuerpos IgG. Recientemente hemos demostrado que los ratones con deficiencia de Lyn desarrollan una enfermedad similar a la nefritis lúpica que está mediada por basófilos activados por autoanticuerpos IgE. Además, los pacientes con LES también tienen niveles elevados de IgE autorreactivas en suero y basófilos activados que expresan la molécula receptora de ganglios linfáticos CD62L y la molécula MHC de clase II, HLA-DR; marcadores que se asocian con una mayor actividad de la enfermedad. Los estudios de seguimiento confirmaron una asociación de anticuerpos IgE anti-dsDNA con LES activo utilizando una puntuación SLEDAI de 4 como punto de corte (no publicado). Además, también hemos observado una fuerte correlación de anticuerpos IgE dsDNA con hipocomplementemia, lo que sugiere fuertemente que estos autoanticuerpos son marcadores serológicos de activación inmune en LES. Sobre la base de estas observaciones, proponemos que el agotamiento de IgE (incluidos los autoanticuerpos IgE) puede conducir a una mejora en el LES al reducir la activación de basófilos inducida por IgE.
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado contra IgE humana. Está aprobado por la FDA para el tratamiento del asma. Se demostró que omalizumab agota eficazmente la IgE circulante y disminuye la acción de los basófilos. En este estudio, proponemos evaluar la seguridad de omalizumab en pacientes con lupus moderadamente activo y evaluar su efecto sobre los autoanticuerpos IgE circulantes y la activación de basófilos. También recopilaremos datos preliminares sobre su eficacia clínica.
Objetivo primario:
Determinar si omalizumab es tolerado en pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Objetivos secundarios:
Determinar si el uso de omalizumab en un subgrupo de pacientes con LES con enfermedad leve a moderada y niveles elevados de autoanticuerpos IgE conduce a la eficacia clínica.
Población de estudio:
Adultos de 18 años o más diagnosticados con LES que asisten a la clínica ambulatoria del NIAMS (OP-9), así como a otras clínicas ambulatorias de reumatología y consultorios privados de reumatólogos en todo el país con lupus moderadamente activo (puntuación SLEDAI 2K entre 4-14).
Diseño:
- Lupus activo: evaluar la elegibilidad del estudio (semana -2).
- Si cumple con los criterios, aleatorizar en una proporción de 2:1 de omalizumab frente a placebo, respectivamente, dentro de las 2 semanas (semana 0).
- Dosis de carga de omalizumab (600 mg) o placebo por inyección subcutánea el día 0, seguida de omalizumab (300 mg) o placebo por inyección subcutánea cada 4 semanas (semanas 4, 8, 12)
- Evalúe a los pacientes en las semanas 2, 4, 8, 12 y 16. El análisis preliminar de los datos disponibles se realizará cuando el último sujeto complete la fase de enmascaramiento (semana 16).
- Fase abierta: en la semana 16, los sujetos que fueron aleatorizados al brazo de placebo originalmente recibirán 600 mg de omalizumab por inyección subcutánea, mientras que los del brazo de omalizumab recibirán 300 mg de omalizumab por inyección subcutánea de manera ciega. Después de eso, todos los sujetos recibirán omalizumab 300 mg por inyección subcutánea cada 4 semanas, en las semanas 20, 24 y 28.
- Evaluar a los pacientes en las semanas 18, 20, 24, 28
- Fase de seguimiento: Los sujetos tendrán una evaluación de seguimiento 4 y 8 semanas después de la última dosis (semanas 32 y 36).
- Permita una inyección intramuscular única de 0,4 0,75 mg/kg de metilprednisolona para la actividad/exacerbación continua de la enfermedad.
Medidas de resultado
Variable principal:
Seguridad de omalizumab en pacientes con LES.
Puntos finales secundarios:
Niveles reducidos de autoanticuerpos IgE libres: una diferencia estadísticamente significativa en el cambio en los niveles de autoanticuerpos IgE entre los grupos de placebo y omalizumab a las 16 semanas
Disminución de la activación de basófilos: una diferencia estadísticamente significativa en el cambio en la proporción de basófilos activados entre los grupos de placebo y omalizumab a las 16 semanas
Niveles reducidos de autoanticuerpos IgG: una diferencia estadísticamente significativa en el cambio en los niveles de autoanticuerpos IgG entre el grupo de placebo y el de omalizumab a las 16 semanas
Farmacodinamia medida por los niveles de IgE total y libre y FcepsilonR con farmacocinética asociada
Eficacia clínica: la diferencia en los respondedores clínicos a las 16 semanas.
La respuesta clínica se definirá como una mejora en las puntuaciones de SLEDAI 2K de 4 o más sin empeoramiento en la PGA (evaluación global del médico)
Este estudio proporcionará información preliminar importante sobre la seguridad y el posible efecto de la depleción de IgE en pacientes con LES. Si omalizumab es bien tolerado y muestra evidencia preliminar de eficacia, se planean estudios de seguimiento para probar su utilidad clínica. Se espera que este agente carezca de las toxicidades más comunes de las terapias comúnmente utilizadas en el tratamiento del LES, como la mielosupresión, la amenorrea y la osteoporosis.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Edad de ingreso al menos 18 años
Debe dar su consentimiento informado por escrito antes de la entrada en el protocolo. Luego de la visita de tamizaje preliminar bajo el protocolo de Estudios de patogenia e historia natural del lupus eritematoso sistémico (LES) 94-AR-0066.
Debe cumplir al menos 4 de los criterios para LES definidos por el Colegio Americano de Reumatología (Criterios publicados por EM Tan et al., Arthritis Rheum 25:1271, 1982, actualizados por MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997).
Aumento de los niveles de autoanticuerpos (>media más 2SD de controles sanos) de cualquiera de los siguientes autoanticuerpos IgE: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA.
Lupus moderadamente activo definido por cualquiera de estos conjuntos de criterios (a o b):
Glomerulonefritis crónica: Sujetos que cumplen las siguientes condiciones a las 8 semanas después de completar la terapia inmunosupresora de inducción adecuada:
-Sujetos con nefritis lúpica que no logran una respuesta renal completa
definido como A) sin sedimento urinario activo en el momento de la selección Y
B) Proporción de proteína urinaria a creatinina de <1 mg/mg o proteína urinaria de 24 horas de menos de 1 g en el momento de la selección.
-Recibió al menos 6 meses de terapia inmunosupresora de inducción adecuada (con pulsos de metilprednisolona, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina, micofenolato mofetilo o dosis altas de corticosteroides diarios),
Y todo lo siguiente según lo evaluado en el momento de la selección:
- menos del 30 por ciento de aumento en la creatinina en comparación con el nivel más bajo durante el tratamiento con terapia inmunosupresora de inducción,
- proteinuria < 1,5 veces antes de iniciar el tratamiento con terapia inmunosupresora de inducción,
- < 2 más cilindros celulares en el sedimento urinario (en una escala de 0-4), y
La actividad de la enfermedad extrarrenal no excede 10 en los componentes no renales de la puntuación SLEDAI 2K.
(b) Pacientes sin nefritis lúpica activa y lupus extrarrenal moderadamente activo definido como una puntuación SLEDAI 2K en el rango de 4-14, inclusive.
Medicamentos permitidos en la entrada:
- Prednisona menor o igual a 20 mg/día
- Hidroxicloroquina hasta 400 mg o 6,5 mg/kg/día (si > 400 mg)
- Metotrexato hasta 25 mg una vez a la semana
- Azatioprina hasta 2 mg/kg/día
- Micofenolato mofetilo hasta 3 gramos/día
- Ciclosporina hasta 5 mg/kg/día
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:
Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.
Mujeres en edad fértil y hombres fértiles que no estén practicando o que no estén dispuestos a practicar dos formas de control de la natalidad durante y durante un período de 3 meses después de la finalización del estudio. Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen la abstinencia, los métodos de barrera, los dispositivos intrauterinos implantables y los anticonceptivos orales, transdérmicos o inyectables.
Peso > 105 kg
Nivel de IgE total > 700 UI/mL
LES activo que requiere terapia inmunosupresora agresiva (es decir, vasculitis del SNC, nefritis lúpica proliferativa que requiere terapia de inducción, etc.)
Antecedentes de accidente cerebrovascular, MI
Uso de rituximab dentro de los 6 meses o cualquier otro producto biológico dentro de los 5 años de vida media del fármaco en el momento de la primera administración del medicamento del estudio.
Deterioro significativo de la función de los órganos principales (pulmón, corazón, hígado, riñón)
Terapia con ciclofosfamida, pulsos de metilprednisolona o IVIG dentro de las 8 semanas en el momento de la primera administración del medicamento del estudio.
Inicio o cambio en la dosis de un inhibidor de la ECA o ARB dentro de las 2 semanas posteriores al primer tratamiento del estudio.
Alergia a anticuerpos murinos o humanos
Historia de la anafilaxia
Asma bronquial tratada en 12 meses
Creatinina sérica > 2,0 mg/dL
Historia previa de cardiopatía isquémica o evidencia de cardiopatía isquémica en el ECG.
Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III y IV de la Asociación del Corazón de Nueva York) o cardiomiopatía según la evaluación del médico que realiza la historia clínica y el examen físico y que debe confirmarse mediante ecocardiograma cuando esté clínicamente indicado.
Antecedentes de trombosis o abortos espontáneos recurrentes en el segundo trimestre (3 o más) y niveles elevados de anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lúpico
Antecedentes de malignidad con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.
Infección activa que requiera el uso de antibióticos intravenosos y que no se haya resuelto al menos 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.
Hepatitis B activa, hepatitis C o infección por VIH
WBC <2500/microL o Hgb <8,0 g/dL o plaquetas <70 000/microL.
Fosfatasa alcalina, ALT y/o AST > 2,0 veces el límite superior normal (LSN)
Condición médica concurrente significativa que, en opinión del investigador principal, podría afectar la capacidad del paciente para tolerar o completar el estudio.
Vacunas vivas dentro de las 4 semanas de la primera inyección.
Infección/infestación por helmintos conocida o sospechada.
Antecedentes de menorragia, hemorragia GI u otra hemorragia clínicamente significativa.
Sujetos que actualmente toman anticoagulantes o agentes antiplaquetarios. Cualquier sujeto que haya tomado estos agentes en el pasado dentro de la vida media biológica de estos agentes también será excluido. Se permitirá la terapia diaria con aspirina para bebés (81 mg) para la prevención de enfermedades cardiovasculares (ECV).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: 1
Los sujetos que fueron asignados al azar al grupo de placebo originalmente recibirán 600 mg de omalizumab por inyección subcutánea
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Para cada sujeto, el tratamiento con omalizumab comenzará con una dosis de carga de 600 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 300 mg cada 4 semanas.
El fármaco del estudio se administrará como una inyección subcutánea.
En la Semana 0 y la Semana 16, el medicamento o el placebo se administrará a los sujetos mediante 4 inyecciones subcutáneas; las semanas restantes se administrarán 2 inyecciones. Los sujetos recibirán instrucciones por escrito sobre cómo tratar las reacciones adversas.
También recibirán un Epi-Pen antes del alta e instrucciones sobre cómo usarlo.
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Comparador activo: 2
Los sujetos en el brazo de omalizumab recibirán 300 mg de omalizumab por inyección subcutánea de forma doble ciego.
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Para cada sujeto, el tratamiento con omalizumab comenzará con una dosis de carga de 600 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 300 mg cada 4 semanas.
El fármaco del estudio se administrará como una inyección subcutánea.
En la Semana 0 y la Semana 16, el medicamento o el placebo se administrará a los sujetos mediante 4 inyecciones subcutáneas; las semanas restantes se administrarán 2 inyecciones. Los sujetos recibirán instrucciones por escrito sobre cómo tratar las reacciones adversas.
También recibirán un Epi-Pen antes del alta e instrucciones sobre cómo usarlo.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Seguridad de omalizumab en pacientes con LES.
Periodo de tiempo: Las medidas de resultado se evalúan una vez que el último participante completa la última visita.
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El resultado primario es evaluar la seguridad y tolerancia de omalizumab en pacientes con LES.
Este análisis incluirá las tasas de eventos adversos (eventos adversos graves, toxicidades de Grado 3 y 4 que no cumplan con los criterios para SAE y eventos adversos no graves).
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Las medidas de resultado se evalúan una vez que el último participante completa la última visita.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Reducción de los niveles de autoanticuerpos IgE libres. Disminución de la activación de basófilos. Reducción de los niveles de autoanticuerpos IgG. Farmacodinámica. Eficacia clínica.
Periodo de tiempo: Las medidas de resultado se evalúan una vez que el último participante completa la última visita.
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Los resultados secundarios que comparan el efecto de placebo y omalizumab en la fase aleatorizada ciega del estudio se pueden analizar una vez que el último sujeto completa la fase ciega y entra en la fase abierta.
El análisis de eficacia de los cambios en la activación de los basófilos y los niveles de autoanticuerpos comparará el cambio desde la semana 0 (pretratamiento) en los sujetos tratados con omalizumab con los sujetos tratados con placebo en la semana 16 (fase EODB).
Los efectos del tratamiento sobre el cambio desde el día 0 se analizarán como medidas repetidas con el cambio desde el inicio como variable dependiente y el tratamiento (omalizumab o placebo) como la variable entre grupos.-A
el cambio en la eficacia clínica se analizará comparando la proporción de sujetos en los grupos de omalizumab y placebo que logran una respuesta clínica en la semana 16 (fase EODB) mediante una tabla de contingencia.
Se utilizará la prueba de chi-cuadrado para determinar la significancia.-Farmacocinética
y estudios farmacodinámicos
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Las medidas de resultado se evalúan una vez que el último participante completa la última visita.
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades de los ojos
- Enfermedades Articulares
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Enfermedades reumáticas
- Enfermedades del tejido conectivo
- Artritis
- Enfermedades Estomatognáticas
- Enfermedades de la Boca
- Enfermedades del aparato lagrimal
- Artritis Reumatoide
- Xerostomía
- Enfermedades de las glándulas salivales
- Síndromes del ojo seco
- Síndrome de Sjogren
- Agentes antiasmáticos
- Agentes del sistema respiratorio
- Agentes antialérgicos
- Omalizumab
Otros números de identificación del estudio
- 130005
- 13-AR-0005
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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