Omalizumab per Lupus
Uno studio di fase 1b, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con un'estensione in aperto per valutare la sicurezza e la tollerabilità di Omalizumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato in pazienti con lupus (STOP LUPUS)
Sfondo:
- Il lupus eritematoso sistemico (LES o lupus) è una malattia autoimmune, il che significa che il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente il tessuto sano con conseguente infiammazione e danno tissutale. Il LES può coinvolgere quasi tutti gli organi e i suoi sintomi possono variare in gravità da lievi a pericolosi per la vita; i sintomi variano anche da persona a persona. Gli attuali trattamenti per il lupus non sono efficaci per alcune persone. I farmaci usati per trattare il lupus possono avere gravi effetti collaterali.
- Omalizumab è un farmaco che è stato usato per trattare l'asma allergico grave. Aiuta a prevenire le reazioni allergiche riducendo alcuni anticorpi nel sangue. Questi anticorpi sono presenti anche in alcune persone con Lupus. I ricercatori vogliono vedere se l'omalizumab è un trattamento sicuro ed efficace per le persone con Lupus.
Obiettivi:
- Per testare la sicurezza di omalizumab per le persone con lupus.
Eleggibilità:
- Individui di almeno 18 anni che hanno Lupus moderatamente attivo anche con trattamenti standard.
Progetto:
- Lo screening del soggetto si svolgerà presso il Centro clinico NIH e includerà una storia medica, un esame fisico, esami di laboratorio del sangue e delle urine, una valutazione dell'attività della malattia del Lupus. Alcuni partecipanti potrebbero richiedere alcuni test aggiuntivi. A tutte le persone idonee interessate all'iscrizione verrà chiesto di tornare al NIH entro 2 settimane per iniziare lo studio.
- Lo studio sarà condotto in tre fasi, con un totale di 15 visite di studio nell'arco di 38 settimane. Due visite saranno degenze ospedaliere notturne. Il resto saranno visite ambulatoriali. Durante ogni visita i partecipanti saranno monitorati facendo un esame fisico, valutazione della loro attività della malattia del lupus, revisione di eventuali effetti collaterali correlati al trattamento, analisi del sangue e delle urine.
- Per la prima fase, i partecipanti riceveranno infusioni (sotto la pelle) di omalizumab o di un placebo. Avranno un ricovero ospedaliero notturno per la prima infusione e poi una visita ambulatoriale di monitoraggio della sicurezza 2 settimane dopo. Se le misure di sicurezza dei soggetti sono buone, torneranno tra 2 settimane e riceveranno la seconda dose. Riceveranno quindi altre tre dosi ogni 4 settimane che verranno somministrate durante le visite ambulatoriali al NIH.
- Nella seconda fase, che inizia alla 16a settimana dello studio, tutti i partecipanti riceveranno omalizumab. Ciò significa che i soggetti che avevano ricevuto omalizumab continueranno a riceverlo e i soggetti che avevano ricevuto il placebo ora inizieranno a ricevere omalizumab. Avranno un ricovero notturno in ospedale per questa infusione e torneranno tra 2 settimane per una visita del monitor di sicurezza. Se le misure di sicurezza dei soggetti sono buone, torneranno tra 2 settimane e riceveranno la dose successiva. Riceveranno quindi altre tre dosi ogni 4 settimane che verranno somministrate durante le visite ambulatoriali al NIH.
- La terza fase sarà una serie finale di visite che si svolgeranno alla settimana 32 e alla settimana 36. Durante queste visite i soggetti avranno un esame fisico che include la valutazione dell'attività della malattia, esami del sangue e delle urine. Durante queste visite non verranno somministrati farmaci.
- A tutti i soggetti verranno fornite informazioni, istruzioni e farmaci per possibili reazioni allergiche all'omalizumab.
- Durante lo studio verranno eseguiti altri test e procedure secondo necessità.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Sfondo:
Il sistema immunitario nel lupus eritematoso sistemico è caratterizzato da un'attivazione anormale di vari tipi di cellule, come linfociti T e B, macrofagi e cellule dendritiche e dalla produzione di autoanticorpi contro antigeni nucleari. Fino a poco tempo fa si pensava che la maggior parte degli autoanticorpi patogeni fossero anticorpi IgG. Abbiamo recentemente dimostrato che i topi carenti di Lyn sviluppano una malattia simile alla nefrite lupica che è mediata dai basofili attivati dagli autoanticorpi IgE. Inoltre, i pazienti affetti da LES hanno anche elevate IgE seriche auto-reattive e basofili attivati che esprimono la molecola di homing linfonodale CD62L e la molecola MHC di classe II, HLA-DR; marcatori che sono associati con l'aumento dell'attività della malattia. Studi di follow-up hanno confermato un'associazione di anticorpi IgE anti-dsDNA con LES attivo utilizzando un punteggio SLEDAI di 4 come cutoff (non pubblicato). Inoltre, abbiamo anche osservato una forte correlazione tra anticorpi IgE dsDNA e ipocomplementemia, suggerendo fortemente che questi autoanticorpi sono marcatori sierologici di attivazione immunitaria nel LES. Sulla base di queste osservazioni proponiamo che l'esaurimento delle IgE (inclusi gli autoanticorpi IgE) possa portare a un miglioramento del LES riducendo l'attivazione dei basofili indotta da IgE.
Omalizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato contro le IgE umane. È approvato dalla FDA per il trattamento dell'asma. Omalizumab ha dimostrato di esaurire efficacemente le IgE circolanti e di ridurre l'azione dei basofili. In questo studio ci proponiamo di valutare la sicurezza di omalizumab in pazienti con lupus moderatamente attivo e di valutarne l'effetto sugli autoanticorpi IgE circolanti e sull'attivazione dei basofili. Raccoglieremo anche dati preliminari sulla sua efficacia clinica.
Obiettivo primario:
Determinare se omalizumab è tollerato nei pazienti con lupus eritematoso sistemico.
Obiettivi secondari:
Per determinare se l'uso di omalizumab in un sottogruppo di pazienti con LES con malattia da lieve a moderata e livelli elevati di autoanticorpi IgE porta all'efficacia clinica.
Popolazione di studio:
Adulti di età pari o superiore a 18 anni con diagnosi di LES che frequentano la clinica ambulatoriale NIAMS (OP-9), nonché altre cliniche ambulatoriali di reumatologia e studi reumatologici privati in tutto il paese con lupus moderatamente attivo (punteggio SLEDAI 2K tra 4-14).
Progetto:
- Lupus attivo: valutare l'idoneità allo studio (settimana -2).
- Se soddisfa i criteri, randomizzare con un rapporto 2:1 di omalizumab rispetto al placebo rispettivamente entro 2 settimane (settimana 0).
- Dose di carico di omalizumab (600 mg) o placebo mediante iniezione sottocutanea il giorno 0, seguita da omalizumab (300 mg) o placebo mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane (settimane 4, 8, 12)
- Valutare i pazienti alle settimane 2, 4, 8, 12 e 16. L'analisi preliminare dei dati disponibili sarà effettuata quando l'ultimo soggetto ha completato la fase in cieco (settimana 16).
- Fase in aperto: alla settimana 16 i soggetti che sono stati randomizzati al braccio placebo riceveranno originariamente 600 mg di omalizumab mediante iniezione sottocutanea, mentre quelli nel braccio omalizumab riceveranno 300 mg di omalizumab mediante iniezione sottocutanea in cieco. Successivamente tutti i soggetti riceveranno omalizumab 300 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane, alle settimane 20, 24, 28.
- Valutare i pazienti alle settimane 18, 20, 24, 28
- Fase di follow-up: i soggetti avranno una valutazione di follow-up 4 e 8 settimane dopo l'ultima dose (settimane 32 e 36).
- Consentire una singola iniezione intramuscolare di metilprednisolone 0,4 0,75 mg/kg per l'attività/riacutizzazione continua della malattia.
Misure di risultato
Endpoint primario:
Sicurezza di omalizumab nei pazienti con LES.
Endpoint secondari:
Livelli ridotti di autoanticorpi IgE liberi: una differenza statisticamente significativa nella variazione dei livelli di autoanticorpi IgE tra i gruppi placebo e omalizumab a 16 settimane
Diminuzione dell'attivazione dei basofili: una differenza statisticamente significativa nella variazione della proporzione di basofili attivati tra i gruppi placebo e omalizumab a 16 settimane
Livelli di autoanticorpi IgG ridotti: una differenza statisticamente significativa nella variazione dei livelli di autoanticorpi IgG tra il gruppo placebo e il gruppo omalizumab a 16 settimane
Farmacodinamica misurata dai livelli di IgE totali e libere e FcepsilonR con farmacocinetica associata
Efficacia clinica: la differenza nei responder clinici a 16 settimane.
La risposta clinica sarà definita come un miglioramento dei punteggi SLEDAI 2K di 4 o più senza un peggioramento del PGA (valutazione globale del medico)
Questo studio fornirà importanti informazioni preliminari sulla sicurezza e sui possibili effetti della deplezione di IgE nei pazienti affetti da LES. Se omalizumab è ben tollerato e mostra prove preliminari di efficacia, sono previsti studi di follow-up che ne verifichino l'utilità clinica. Questo agente dovrebbe essere privo delle più comuni tossicità delle terapie comunemente utilizzate nel trattamento del LES, come la mielosoppressione, l'amenorrea e l'osteoporosi.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Età all'ingresso almeno 18 anni
Deve dare il consenso informato scritto prima dell'ingresso nel protocollo. Dopo la visita di screening preliminare nell'ambito degli studi sulla patogenesi e la storia naturale del protocollo 94-AR-0066 del lupus eritematoso sistemico (LES).
Deve soddisfare almeno 4 dei criteri per il LES definiti dall'American College of Rheumatology (criteri pubblicati da EM Tan et al., Arthritis Rheum 25:1271, 1982, aggiornati da MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997).
Livelli di autoanticorpi aumentati (> media più 2SD dei controlli sani) di uno qualsiasi dei seguenti autoanticorpi IgE: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA.
Lupus moderatamente attivo definito da uno di questi insiemi di criteri (a o b):
Glomerulonefrite cronica: soggetti che soddisfano le seguenti condizioni a 8 settimane dal completamento di un'adeguata terapia immunosoppressiva di induzione:
-Soggetti con nefrite lupica che non raggiungono una risposta renale completa
definito come A) nessun sedimento urinario attivo al momento dello screening E
B) Rapporto tra proteine urinarie e creatinina inferiore a 1 mg/mg o proteine urinarie delle 24 ore inferiore a 1 g al momento dello screening.
- Ricevuto almeno 6 mesi di adeguata terapia immunosoppressiva di induzione (con impulso metilprednisolone, ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina, micofenolato mofetile o alte dosi giornaliere di corticosteroidi),
E tutti i seguenti elementi valutati al momento dello screening:
- aumento inferiore al 30% della creatinina rispetto al livello più basso durante il trattamento con terapia immunosoppressiva di induzione,
- proteinuria < 1,5 volte prima di iniziare il trattamento con terapia immunosoppressiva di induzione,
- < 2 più cilindri cellulari nel sedimento urinario (su una scala da 0 a 4), e
L'attività della malattia extra-renale non supera 10 sui componenti non renali del punteggio SLEDAI 2K.
(b) Pazienti senza nefrite lupica attiva e lupus extra-renale moderatamente attivo definito come punteggio SLEDAI 2K compreso tra 4 e 14 inclusi.
Farmaci ammessi all'ingresso:
- Prednisone inferiore o uguale a 20 mg/die
- Idrossiclorochina fino a 400 mg o 6,5 mg/kg/die (se > 400 mg)
- Metotrexato fino a 25 mg una volta alla settimana
- Azatioprina fino a 2 mg/kg/die
- Micofenolato mofetile fino a 3 grammi/die
- Ciclosporina fino a 5 mg/kg/die
CRITERI DI ESCLUSIONE:
I soggetti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:
Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening.
Donne in età fertile e uomini fertili che non praticano o non vogliono praticare due forme di controllo delle nascite durante e per un periodo di 3 mesi dopo il completamento dello studio. Le forme accettabili di controllo delle nascite includono l'astinenza, i metodi di barriera, i dispositivi intrauterini impiantabili e i contraccettivi orali, transdermici o iniettabili.
Peso > 105 kg
Livello totale di IgE > 700 IU/mL
LES attivo che richiede una terapia immunosoppressiva aggressiva (vale a dire vasculite del SNC, nefrite da lupus proliferativo che richiede una terapia di induzione, ecc.)
Storia di ictus, MI
Uso di rituximab entro 6 mesi o qualsiasi altro biologico entro 5 emivita del farmaco al momento della prima somministrazione del farmaco in studio.
Compromissione significativa della funzione dei principali organi (polmoni, cuore, fegato, reni)
Terapia con ciclofosfamide, metilprednisolone pulsato o IVIG entro 8 settimane al momento della prima somministrazione del farmaco in studio.
Inizio o modifica della dose di un ACE-inibitore o ARB entro 2 settimane dal primo trattamento in studio.
Allergia agli anticorpi murini o umani
Storia di anafilassi
Asma bronchiale trattata entro 12 mesi
Creatinina sierica > 2,0 mg/dL
Storia precedente di cardiopatia ischemica o evidenza di cardiopatia ischemica all'ECG.
Insufficienza cardiaca congestizia (classe III e IV della New York Heart Association) o cardiomiopatia secondo la valutazione dell'anamnesi e dell'esame obiettivo da parte del medico e da confermare mediante ecocardiogramma quando clinicamente indicato.
Anamnesi di trombosi o aborti spontanei ricorrenti nel 2° trimestre (3 o più) e livelli elevati di anticorpi anti-cardiolipina o lupus anticoagulante
Storia di malignità ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle o del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice.
Infezione attiva che richiede l'uso di antibiotici per via endovenosa e non si è risolta almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
Epatite attiva B, epatite C o infezione da HIV
WBC <2.500/microL o Hgb <8,0 g/dL o piastrine <70.000/microL.
Fosfatasi alcalina, ALT e/o AST > 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN)
Condizione medica concomitante significativa che, a parere del ricercatore principale, potrebbe influire sulla capacità del paziente di tollerare o completare lo studio.
Vaccini vivi entro 4 settimane dalla prima iniezione.
Infezione/infestazione da elminti nota o sospetta.
Storia di menorragia, sanguinamento gastrointestinale o altro sanguinamento clinicamente significativo.
Soggetti attualmente in terapia con anticoagulanti o agenti antiaggreganti piastrinici. Sarà escluso anche qualsiasi soggetto che abbia assunto questi agenti in passato entro l'emivita biologica di questi agenti. Sarà consentita la terapia giornaliera con aspirina per bambini (81 mg) per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (CVD).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: 1
I soggetti che sono stati randomizzati al braccio placebo riceveranno originariamente 600 mg di omalizumab mediante iniezione sottocutanea
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Per ogni soggetto, il trattamento con omalizumab inizierà con una dose di carico di 600 mg seguita da una dose di mantenimento di 300 mg ogni 4 settimane.
Il farmaco in studio verrà somministrato come iniezione sottocutanea.
Alla settimana 0 e alla settimana 16 il farmaco o il placebo verranno somministrati ai soggetti tramite 4 iniezioni sottocutanee; le restanti settimane verranno somministrate 2 iniezioni. Ai soggetti verranno fornite indicazioni scritte su come affrontare le reazioni avverse.
Riceveranno anche una Epi-Pen prima della dimissione e le istruzioni su come usarla.
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Comparatore attivo: 2
I soggetti nel braccio omalizumab riceveranno 300 mg di omalizumab mediante iniezione sottocutanea in doppio cieco
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Per ogni soggetto, il trattamento con omalizumab inizierà con una dose di carico di 600 mg seguita da una dose di mantenimento di 300 mg ogni 4 settimane.
Il farmaco in studio verrà somministrato come iniezione sottocutanea.
Alla settimana 0 e alla settimana 16 il farmaco o il placebo verranno somministrati ai soggetti tramite 4 iniezioni sottocutanee; le restanti settimane verranno somministrate 2 iniezioni. Ai soggetti verranno fornite indicazioni scritte su come affrontare le reazioni avverse.
Riceveranno anche una Epi-Pen prima della dimissione e le istruzioni su come usarla.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sicurezza di omalizumab nei pazienti con LES.
Lasso di tempo: La misura dei risultati viene valutata una volta che l'ultimo partecipante ha completato l'ultima visita.
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L'esito primario è valutare la sicurezza e la tolleranza di omalizumab nei pazienti con LES.
Questa analisi includerà i tassi di eventi avversi (eventi avversi gravi, tossicità di grado 3 e 4 che non soddisfano i criteri per SAE ed eventi avversi non gravi).
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La misura dei risultati viene valutata una volta che l'ultimo partecipante ha completato l'ultima visita.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Livelli ridotti di autoanticorpi IgE liberi. Diminuzione dell'attivazione dei basofili. Livelli di autoanticorpi IgG ridotti. Farmacodinamica. Efficacia clinica.
Lasso di tempo: La misura dei risultati viene valutata una volta che l'ultimo partecipante ha completato l'ultima visita.
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Gli esiti secondari che confrontano l'effetto del placebo e dell'omalizumab nella fase randomizzata in cieco dello studio possono essere analizzati una volta che l'ultimo soggetto ha completato la fase in cieco ed è entrato nella fase in aperto.
l'analisi dell'efficacia delle variazioni dell'attivazione dei basofili e dei livelli di autoanticorpi confronterà la variazione dalla settimana 0 (pre-trattamento) nei soggetti trattati con omalizumab con i soggetti trattati con placebo alla settimana 16 (fase EODB).
Gli effetti del trattamento sulla variazione rispetto al giorno 0 saranno analizzati come misure ripetute con la variazione rispetto al basale come variabile dipendente e il trattamento (omalizumab o placebo) come variabile tra i gruppi.-A
il cambiamento nell'efficacia clinica sarà analizzato confrontando la percentuale di soggetti nei gruppi omalizumab e placebo che ottengono una risposta clinica alla settimana 16 (fase EODB) mediante una tabella di contingenza.
Il test del chi-quadrato verrà utilizzato per determinare la significatività.-Farmacocinetica
e studi farmacodinamici
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La misura dei risultati viene valutata una volta che l'ultimo partecipante ha completato l'ultima visita.
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
Collegamenti utili
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Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie autoimmuni
- Malattie degli occhi
- Malattie articolari
- Malattie muscoloscheletriche
- Malattie reumatiche
- Malattie del tessuto connettivo
- Artrite
- Malattie stomatognatiche
- Malattie della bocca
- Malattie dell'apparato lacrimale
- Artrite, reumatoide
- Xerostomia
- Malattie delle ghiandole salivari
- Sindromi dell'occhio secco
- Sindrome di Sjogren
- Agenti antiasmatici
- Agenti del sistema respiratorio
- Agenti antiallergici
- Omalizumab
Altri numeri di identificazione dello studio
- 130005
- 13-AR-0005
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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