Omalizumab for Lupus
En fase 1b, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med en åpen etikettutvidelse for å evaluere sikkerheten og toleransen til Omalizumab, et humanisert IgG1 monoklonalt antistoff hos pasienter med lupus (STOP LUPUS)
Bakgrunn:
- Systemisk lupus erythematosus (SLE eller lupus) er en autoimmun sykdom, som betyr at kroppens immunsystem feilaktig angriper sunt vev som resulterer i betennelse og vevsskade. SLE kan involvere nesten alle organer, og symptomene kan variere i alvorlighetsgrad fra mild til livstruende; symptomene varierer også fra person til person. Nåværende behandlinger for lupus er ikke effektive for noen mennesker. Medisiner som brukes til å behandle lupus kan ha alvorlige bivirkninger.
- Omalizumab er et legemiddel som har blitt brukt til å behandle alvorlig allergisk astma. Det bidrar til å forhindre allergiske reaksjoner ved å redusere noen antistoffer i blodet. Disse antistoffene er også tilstede hos noen personer med Lupus. Forskere ønsker å se om omalizumab er en trygg og effektiv behandling for personer med Lupus.
Mål:
- For å teste sikkerheten til omalizumab for personer med lupus.
Kvalifisering:
- Personer over 18 år som har moderat aktiv lupus selv med standardbehandlinger.
Design:
- Emnescreening vil finne sted ved NIH Clinical Center og vil inkludere en medisinsk historie, en fysisk undersøkelse, blod- og urinlaboratorietester, en vurdering av lupus sykdomsaktivitet. Noen deltakere kan kreve litt ekstra testing. Alle kvalifiserte personer som er interessert i å melde seg på vil bli bedt om å komme tilbake til NIH innen 2 uker for å begynne studiet.
- Studien skal gjennomføres i tre faser, med totalt 15 studiebesøk over 38 uker. To besøk vil være overnatting på sykehus. Resten vil være polikliniske besøk. Under hvert besøk vil deltakerne bli overvåket ved å gjøre en fysisk undersøkelse, vurdering av lupussykdomsaktiviteten deres, gjennomgang av eventuelle behandlingsrelaterte bivirkninger, blod- og urintesting.
- For den første fasen vil deltakerne ha infusjoner (under huden) av enten omalizumab eller placebo. De vil ha en overnatting på sykehus for første infusjon og deretter et poliklinisk sikkerhetsmonitorbesøk 2 uker etter. Hvis pasientenes sikkerhetstiltak er gode, vil de komme tilbake om 2 uker og motta den andre dosen. De vil da få ytterligere tre doser hver 4. uke som vil bli gitt under polikliniske besøk til NIH.
- I den andre fasen, som begynner i den 16. uken av studien, vil alle deltakerne motta omalizumab. Dette betyr at forsøkspersoner som hadde fått omalizumab vil fortsette å få det, og forsøkspersoner som hadde fått placebo vil nå begynne å få omalizumab. De vil ha en overnatting på sykehus for denne infusjonen og kommer tilbake om 2 uker for et sikkerhetsmonitorbesøk. Hvis pasientens sikkerhetstiltak er gode, vil de komme tilbake om 2 uker og motta neste dose. De vil da få ytterligere tre doser hver 4. uke som vil bli gitt under polikliniske besøk til NIH.
- Den tredje fasen vil være en siste serie med besøk som vil finne sted i uke 32 og uke 36. Under disse besøkene vil forsøkspersonene ha en fysisk undersøkelse som inkluderer vurdering av sykdomsaktivitet, blod- og urinprøver. Ingen medisiner vil bli gitt under disse besøkene.
- Alle forsøkspersoner vil få informasjon, instruksjon og medisiner for mulige allergiske reaksjoner på omalizumab.
- Gjennom hele studiet vil andre tester og prosedyrer bli utført etter behov.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
Immunsystemet ved systemisk lupus erythematosus er preget av unormal aktivering av ulike celletyper, som T- og B-lymfocytter, makrofager og dendrittiske celler og produksjon av autoantistoffer mot nukleære antigener. Inntil nylig ble de fleste av de patogene autoantistoffene antatt å være IgG-antistoffer. Vi har nylig vist at Lyn-mangelfulle mus utvikler en lupus nefritis-lignende sykdom som er mediert av basofiler aktivert av IgE-autoantistoffer. I tillegg har SLE-pasienter også forhøyede selvreaktive IgE-er i serum, og aktiverte basofiler som uttrykker lymfeknutesøkemolekylet CD62L og MHC klasse II-molekylet, HLA-DR; markører som er assosiert med økt sykdomsaktivitet. Oppfølgingsstudier bekreftet en assosiasjon av IgE anti-dsDNA-antistoffer med aktiv SLE ved å bruke en SLEDAI-score på 4 som grenseverdi (upublisert). I tillegg har vi også observert en sterk korrelasjon av IgE dsDNA-antistoffer med hypokomplementemi, noe som sterkt antyder at disse autoantistoffene er serologiske markører for immunaktivering i SLE. Basert på disse observasjonene foreslår vi at utarming av IgE (inkludert IgE-autoantistoffer) kan føre til forbedring i SLE ved å redusere IgE-indusert basofil aktivering.
Omalizumab er et humanisert IgG1 monoklonalt antistoff mot humant IgE. Det er godkjent av FDA for behandling av astma. Omalizumab ble vist å effektivt redusere sirkulerende IgE og redusere basofil virkning. I denne studien foreslår vi å vurdere sikkerheten til omalizumab hos moderat aktive lupuspasienter og å vurdere dens effekt på sirkulerende IgE-autoantistoffer og basofil aktivering. Vi vil også samle inn foreløpige data om dens kliniske effekt.
Hovedmål:
For å avgjøre om omalizumab tolereres hos pasienter med systemisk lupus erythematosus.
Sekundære mål:
For å fastslå om bruk av omalizumab hos en undergruppe av SLE-pasienter med mild til moderat sykdom og forhøyede IgE-autoantistoffnivåer fører til klinisk effekt.
Studiepopulasjon:
Voksne 18 år eller eldre diagnostisert med SLE som går på NIAMS poliklinikk (OP-9) samt andre revmatologiske poliklinikker og private revmatologkontorer rundt om i landet med moderat aktiv lupus (SLEDAI 2K score mellom 4-14).
Design:
- Aktiv lupus: Vurder studiekvalifikasjon (uke -2).
- Hvis oppfyller kriteriene, randomiseres til 2:1-forhold av henholdsvis omalizumab vs. placebo innen 2 uker (uke 0).
- Omalizumab startdose (600 mg) eller placebo ved subkutan injeksjon på dag 0, etterfulgt av omalizumab (300 mg) eller placebo ved subkutan injeksjon hver 4. uke (uke 4, 8, 12)
- Evaluer pasienter i uke 2, 4, 8, 12 og 16. Foreløpig analyse av tilgjengelige data vil bli gjort når siste forsøksperson fullførte blindingsfasen (uke 16).
- Åpen fase: I uke 16 vil forsøkspersoner som opprinnelig ble randomisert til placeboarmen få 600 mg omalizumab ved subkutan injeksjon, mens de i omalizumab-armen vil motta 300 mg omalizumab ved subkutan injeksjon på en blind måte. Deretter vil alle forsøkspersoner få omalizumab 300 mg ved subkutan injeksjon hver 4. uke, i uke 20, 24, 28.
- Evaluer pasienter i uke 18, 20, 24, 28
- Oppfølgingsfase: Forsøkspersonene vil ha en oppfølgingsevaluering 4 og 8 uker etter siste dose (uke 32 og 36).
- Tillat en gang intramuskulær injeksjon av metylprednisolon 0,4 0,75 mg/kg for fortsatt sykdomsaktivitet/oppblussing.
Utfallsmål
Primært endepunkt:
Sikkerhet av omalizumab hos pasienter med SLE.
Sekundære endepunkter:
Reduserte nivåer av fritt IgE-autoantistoff: en statistisk signifikant forskjell i endringen i IgE-autoantistoffnivåer mellom placebo- og omalizumab-gruppene etter 16 uker
Redusert basofil aktivering: en statistisk signifikant forskjell i endringen i andelen aktiverte basofiler mellom placebo- og omalizumab-gruppene etter 16 uker
Reduserte IgG-autoantistoffnivåer: en statistisk signifikant forskjell i endringen i IgG-autoantistoffnivåer mellom placebo- og omalizumab-gruppen etter 16 uker
Farmakodynamikk målt ved totale og fritt IgE- og FcepsilonR-nivåer med assosiert PK
Klinisk effekt: forskjellen i klinisk respondere ved 16 uker.
Klinisk respons vil bli definert som en forbedring i SLEDAI 2K-score på 4 eller mer uten en forverring i PGA (legens globale vurdering)
Denne studien vil gi viktig foreløpig informasjon om sikkerhet og mulig effekt av IgE-deplesjon hos SLE-pasienter. Hvis omalizumab tolereres godt og viser foreløpige bevis på effekt, er det planlagt oppfølgingsstudier som tester dets kliniske nytte. Dette midlet forventes å være blottet for de vanligste toksisitetene til terapier som vanligvis brukes i behandlingen av SLE, som myelosuppresjon, amenoré og osteoporose.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
Alder ved innreise minst 18 år
Må gi skriftlig informert samtykke før innføring i protokollen. Etter foreløpig screening besøk under Studier av patogenesen og naturhistorien til systemisk lupus erythematosus (SLE) protokoll 94-AR-0066.
Må oppfylle minst 4 av kriteriene for SLE som definert av American College of Rheumatology (Criteria publisert av EM Tan et al., Arthritis Rheum 25:1271, 1982, oppdatert av MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997).
Økte (>gjennomsnittlig pluss 2SD av friske kontroller) autoantistoffnivåer av noen av følgende IgE-autoantistoffer: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA.
Moderat aktiv lupus definert av ett av disse (a eller b) sett med kriterier:
Kronisk glomerulonefritt: Personer som oppfyller følgende forhold 8 uker etter fullført adekvat induksjonsimmunsuppressiv behandling:
- Personer med lupus nefritis som ikke oppnår fullstendig nyrerespons
definert som A) ingen aktiv urinsediment på tidspunktet for screening OG
B) Urinprotein til kreatinin-forhold på <1 mg/mg eller 24 timers urinprotein på mindre enn 1 g på tidspunktet for screening.
- Fikk minst 6 måneders adekvat induksjonsimmunsuppressiv behandling (med puls metylprednisolon, cyklofosfamid, azatioprin, cyklosporin, mykofenolatmofetil eller høydose daglige kortikosteroider),
OG alt av følgende som vurdert på tidspunktet for screening:
- mindre enn 30 prosent økning i kreatinin sammenlignet med laveste nivå under behandling med induksjonsimmunsuppressiv terapi,
- proteinuri < 1,5 ganger før behandlingsstart med induksjonsimmunsuppressiv terapi,
- < 2 pluss celleavstøpninger i urinsedimentet (på en skala fra 0-4), og
Ekstrarenal sykdomsaktivitet overstiger ikke 10 på de ikke-renale komponentene i SLEDAI 2K-skåren.
(b) Pasienter uten aktiv lupusnefritt og moderat aktiv ekstrarenal lupus definert som en SLEDAI 2K-score i området 4-14 inklusive.
Medisiner tillatt ved innreise:
- Prednison mindre enn eller lik 20 mg/dag
- Hydroksyklorokin opptil 400 mg eller 6,5 mg/kg/dag (hvis > 400 mg)
- Metotreksat opp til 25 mg en gang i uken
- Azatioprin opptil 2 mg/kg/dag
- Mykofenolatmofetil opptil 3 gram/dag
- Syklosporin opptil 5 mg/kg/dag
UTSLUTTELSESKRITERIER:
Forsøkspersoner vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:
Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening.
Kvinner i fertil alder og fertile menn som ikke praktiserer eller som ikke er villige til å praktisere to former for prevensjon under og i en periode på 3 måneder etter fullføring av studien. Akseptable former for prevensjon inkluderer abstinens, barrieremetoder, implanterbare intrauterine enheter og orale, transdermale plaster eller injiserbare prevensjonsmidler.
Vekt > 105 kg
Totalt IgE-nivå > 700 IE/ml
Aktiv SLE som krever aggressiv immunsuppressiv terapi (dvs. CNS-vaskulitt, proliferativ lupusnefritt som krever induksjonsterapi osv.)
Historie om hjerneslag, MI
Bruk av rituximab innen 6 måneder eller et hvilket som helst annet biologisk middel innen 5 halveringstid av legemidlet på tidspunktet for første administrasjon av studiemedisin.
Betydelig svekkelse av hovedorganfunksjonen (lunge, hjerte, lever, nyre)
Behandling med cyklofosfamid, pulsmetylprednisolon eller IVIG innen 8 uker ved førstegangs administrering av studiemedisin.
Start eller endring i dosen av en ACE-hemmer eller ARB innen 2 uker etter første studiebehandling.
Allergi mot murine eller humane antistoffer
Historie om anafylaksi
Bronkial astma behandlet innen 12 måneder
Serumkreatinin > 2,0 mg/dL
Tidligere historie med iskemisk hjertesykdom eller tegn på iskemisk hjertesykdom på EKG.
Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III og IV) eller kardiomyopati i henhold til vurdering av kliniker som utfører anamnese og fysisk undersøkelse og bekreftes med ekkokardiogram når det er klinisk indisert.
Anamnese med trombose eller tilbakevendende spontane aborter i 2. trimester (3 eller flere) og forhøyede nivåer av anti-kardiolipin-antistoffer eller lupus antikoagulant
Anamnese med malignitet med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller adekvat behandlet in situ karsinom i livmorhalsen.
Aktiv infeksjon som krever bruk av intravenøs antibiotika og som ikke har forsvunnet minst 2 uker før administrering av den første dosen med studiemedisin.
Aktiv hepatitt B, hepatitt C eller HIV-infeksjon
WBC <2 500/mikroL eller Hgb <8,0 g/dL eller blodplater <70 000/mikroL.
Alkalisk fosfatase, ALAT og/eller ASAT > 2,0 ganger øvre normalgrense (ULN)
Betydelig samtidig medisinsk tilstand som, etter hovedetterforskerens oppfatning, kan påvirke pasientens evne til å tolerere eller fullføre studien.
Levende vaksiner innen 4 uker etter første injeksjon.
Kjent eller mistenkt Helminthic infeksjon/infestasjon.
Historie med menorragi, GI-blødning eller annen klinisk signifikant blødning.
Personer på antikoagulantia eller blodplatehemmende midler. Alle personer som har vært på disse midlene tidligere innenfor den biologiske halveringstiden til disse midlene vil også bli ekskludert. Daglig behandling med babyaspirin (81 mg) for forebygging av kardiovaskulær sykdom (CVD) vil være tillatt.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: 1
Personer som opprinnelig ble randomisert til placebo-armen vil få 600 mg omalizumab ved subkutan injeksjon
|
For hvert individ vil behandling med omalizumab starte med en startdose på 600 mg etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 300 mg hver 4. uke.
Studiemedikamentet vil bli administrert som en subkutan injeksjon.
I uke 0 og uke 16 vil medisinen eller placebo gis til forsøkspersoner via 4 subkutane injeksjoner; de resterende ukene vil 2 injeksjoner bli administrert. Forsøkspersonene vil få skriftlige instruksjoner om håndtering av bivirkninger.
De vil også motta en Epi-Pen før utskrivning og instruksjoner om hvordan den skal brukes.
|
|
Aktiv komparator: 2
Personer i omalizumab-armen vil få 300 mg omalizumab ved subkutan injeksjon på en dobbeltblindet måte
|
For hvert individ vil behandling med omalizumab starte med en startdose på 600 mg etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 300 mg hver 4. uke.
Studiemedikamentet vil bli administrert som en subkutan injeksjon.
I uke 0 og uke 16 vil medisinen eller placebo gis til forsøkspersoner via 4 subkutane injeksjoner; de resterende ukene vil 2 injeksjoner bli administrert. Forsøkspersonene vil få skriftlige instruksjoner om håndtering av bivirkninger.
De vil også motta en Epi-Pen før utskrivning og instruksjoner om hvordan den skal brukes.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhet av omalizumab hos pasienter med SLE.
Tidsramme: Resultatmål vurderes når siste deltaker fullfører siste besøk.
|
Det primære resultatet er å evaluere sikkerheten og toleransen til omalizumab hos pasienter med SLE.
Denne analysen vil inkludere frekvenser av uønskede hendelser (alvorlige bivirkninger, grad 3 og 4 toksisiteter som ikke oppfyller kriteriene for SAE, og ikke-alvorlige bivirkninger).
|
Resultatmål vurderes når siste deltaker fullfører siste besøk.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Reduserte nivåer av fritt IgE-autoantistoff. Redusert basofil aktivering. Reduserte IgG-autoantistoffnivåer. Farmakodynamikk. Klinisk effekt.
Tidsramme: Resultatmål vurderes når siste deltaker fullfører siste besøk.
|
Sekundære utfall som sammenligner effekten av placebo og omalizumab i den randomiserte blindede fasen av studien kan analyseres når den siste personen fullfører den blindede fasen og går inn i den åpne fasen.
Effektanalyse av endringer i basofilaktivering og autoantistoffnivåer vil sammenligne endringen fra uke 0 (forbehandling) hos omalizumab-behandlede pasienter med placebobehandlede personer ved uke 16 (EODB-fase).
Behandlingseffekten på endringen fra dag 0 vil bli analysert som gjentatte mål med endring fra baseline som avhengig variabel og behandling (omalizumab eller placebo) som mellom gruppevariabel.-A
endring i klinisk effekt vil bli analysert ved å sammenligne andelen av personer i omalizumab- og placebogruppene som oppnår klinisk respons ved uke 16 (EODB-fase) ved hjelp av en beredskapstabell.
Kjikvadrattesten vil bli brukt for å bestemme signifikans.-Farmakokinetisk
og farmakodynamiske studier
|
Resultatmål vurderes når siste deltaker fullfører siste besøk.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Autoimmune sykdommer
- Øyesykdommer
- Leddsykdommer
- Muskel- og skjelettsykdommer
- Revmatiske sykdommer
- Bindevevssykdommer
- Leddgikt
- Stomatognatiske sykdommer
- Munnsykdommer
- Tåreapparatsykdommer
- Leddgikt, revmatoid
- Xerostomi
- Spyttkjertelsykdommer
- Syndromer med tørre øyne
- Sjøgrens syndrom
- Anti-astmatiske midler
- Luftveismidler
- Anti-allergiske midler
- Omalizumab
Andre studie-ID-numre
- 130005
- 13-AR-0005
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .