Omalizumab mod Lupus
En fase 1b, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse med en åben udvidelse til evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af Omalizumab, et humaniseret IgG1 monoklonalt antistof hos patienter med lupus (STOP LUPUS)
Baggrund:
- Systemisk lupus erythematosus (SLE eller lupus) er en autoimmun sygdom, hvilket betyder, at kroppens immunsystem fejlagtigt angriber sundt væv, hvilket resulterer i betændelse og vævsskade. SLE kan involvere næsten ethvert organ, og dets symptomer kan variere i sværhedsgrad fra mild til livstruende; symptomer varierer også fra person til person. Nuværende behandlinger for lupus er ikke effektive for nogle mennesker. Medicin, der bruges til at behandle lupus, kan have alvorlige bivirkninger.
- Omalizumab er et lægemiddel, der er blevet brugt til at behandle svær allergisk astma. Det hjælper med at forhindre allergiske reaktioner ved at reducere nogle antistoffer i blodet. Disse antistoffer er også til stede hos nogle mennesker med Lupus. Forskere ønsker at se, om omalizumab er en sikker og effektiv behandling for mennesker med Lupus.
Mål:
- At teste sikkerheden af omalizumab for personer med lupus.
Berettigelse:
- Personer på mindst 18 år, som har moderat aktiv lupus, selv med standardbehandlinger.
Design:
- Emnescreening vil finde sted på NIH Clinical Center og vil omfatte en sygehistorie, en fysisk undersøgelse, blod- og urinlaboratorieprøver, en vurdering af lupus sygdomsaktivitet. Nogle deltagere kan have brug for yderligere test. Alle berettigede personer, der er interesserede i at tilmelde sig, vil blive bedt om at vende tilbage til NIH inden for 2 uger for at påbegynde undersøgelsen.
- Studiet vil blive gennemført i tre faser med i alt 15 studiebesøg over 38 uger. To besøg vil være hospitalsophold. Resten vil være ambulante besøg. Under hvert besøg vil deltagerne blive overvåget ved at lave en fysisk undersøgelse, vurdering af deres lupussygdomsaktivitet, gennemgang af eventuelle behandlingsrelaterede bivirkninger, blod- og urintest.
- I den første fase vil deltagerne have infusioner (under huden) af enten omalizumab eller placebo. De vil have en overnatning på hospitalet til den første infusion og derefter et ambulant sikkerhedsmonitor besøg 2 uger efter. Hvis forsøgspersonernes sikkerhedsforanstaltninger er gode, vil de vende tilbage om 2 uger og modtage den anden dosis. De vil derefter få yderligere tre doser hver 4. uge, som vil blive givet under ambulante besøg på NIH.
- I anden fase, som begynder i den 16. uge af undersøgelsen, vil alle deltagere modtage omalizumab. Dette betyder, at forsøgspersoner, der havde fået omalizumab, vil fortsætte med at få det, og forsøgspersoner, der havde fået placebo, vil nu begynde at få omalizumab. De vil have en overnatning på hospitalet for denne infusion og vil vende tilbage om 2 uger til et sikkerhedsmonitorbesøg. Hvis forsøgspersonernes sikkerhedsforanstaltninger er gode, vil de vende tilbage om 2 uger og modtage den næste dosis. De vil derefter få yderligere tre doser hver 4. uge, som vil blive givet under ambulante besøg på NIH.
- Den tredje fase vil være en sidste række af besøg, som finder sted i uge 32 og uge 36. Under disse besøg vil forsøgspersonerne få en fysisk undersøgelse, som omfatter vurdering af sygdomsaktivitet, blod- og urinprøver. Der vil ikke blive givet medicin under disse besøg.
- Alle forsøgspersoner vil få information, instruktion og medicin for mulige allergiske reaktioner på omalizumab.
- Under hele undersøgelsen vil andre tests og procedurer blive udført efter behov.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Baggrund:
Immunsystemet i systemisk lupus erythematosus er karakteriseret ved unormal aktivering af forskellige celletyper, såsom T- og B-lymfocytter, makrofager og dendritiske celler og produktion af autoantistoffer mod nukleare antigener. Indtil for nylig blev de fleste af de patogene autoantistoffer antaget at være IgG-antistoffer. Vi har for nylig vist, at Lyn-mangelfulde mus udvikler en lupus nefritis-lignende sygdom, som medieres af basofiler aktiveret af IgE-autoantistoffer. Desuden har SLE-patienter også forhøjede serum-selv-reaktive IgE'er og aktiverede basofiler, der udtrykker lymfeknudesøgende molekyle CD62L og MHC klasse II-molekylet, HLA-DR; markører, der er forbundet med øget sygdomsaktivitet. Opfølgningsundersøgelser bekræftede en associering af IgE anti-dsDNA-antistoffer med aktiv SLE ved hjælp af en SLEDAI-score på 4 som cutoff (upubliceret). Derudover har vi også observeret en stærk korrelation af IgE dsDNA-antistoffer med hypokomplementæmi, hvilket kraftigt tyder på, at disse autoantistoffer er serologiske markører for immunaktivering i SLE. Baseret på disse observationer foreslår vi, at udtømning af IgE (inklusive IgE-autoantistoffer) kan føre til forbedring af SLE ved at reducere IgE-induceret basofil aktivering.
Omalizumab er et humaniseret IgG1 monoklonalt antistof mod humant IgE. Det er godkendt af FDA til behandling af astma. Omalizumab har vist sig effektivt at udtømme cirkulerende IgE og reducere basofil virkning. I denne undersøgelse foreslår vi at vurdere sikkerheden af omalizumab hos moderat aktive lupuspatienter og at vurdere dets effekt på cirkulerende IgE-autoantistoffer og basofil aktivering. Vi vil også indsamle foreløbige data om dets kliniske effekt.
Primært mål:
For at bestemme, om omalizumab tolereres hos patienter med systemisk lupus erythematosus.
Sekundære mål:
For at bestemme, om brugen af omalizumab i en undergruppe af SLE-patienter med mild til moderat sygdom og forhøjede IgE-autoantistofniveauer fører til klinisk effekt.
Undersøgelsespopulation:
Voksne 18 år eller ældre diagnosticeret med SLE, der går på NIAMS ambulatorium (OP-9) samt andre reumatologiske ambulatorier og private reumatologkontorer rundt om i landet med moderat aktiv lupus (SLEDAI 2K score mellem 4-14).
Design:
- Aktiv lupus: Vurder studieberettigelse (uge -2).
- Hvis kriterierne opfyldes, randomiseres til 2:1-forholdet af henholdsvis omalizumab vs. placebo inden for 2 uger (uge 0).
- Startdosis Omalizumab (600 mg) eller placebo ved subkutan injektion på dag 0, efterfulgt af omalizumab (300 mg) eller placebo ved subkutan injektion hver 4. uge (uge 4, 8, 12)
- Evaluer patienter i uge 2, 4, 8, 12 og 16. Foreløbig analyse af de tilgængelige data vil blive foretaget, når den sidste forsøgsperson afsluttede den blindede fase (uge 16).
- Open label fase: I uge 16 vil forsøgspersoner, som oprindeligt blev randomiseret til placebo-armen, modtage 600 mg omalizumab ved subkutan injektion, mens dem i omalizumab-armen vil modtage 300 mg omalizumab ved subkutan injektion på en blind måde. Derefter vil alle forsøgspersoner modtage omalizumab 300 mg ved subkutan injektion hver 4. uge, i uge 20, 24, 28.
- Evaluer patienter i uge 18, 20, 24, 28
- Opfølgningsfase: Forsøgspersonerne vil have en opfølgningsevaluering 4 og 8 uger efter den sidste dosis (uge 32 og 36).
- Tillad én gang intramuskulær injektion af methylprednisolon 0,4 0,75 mg/kg for fortsat sygdomsaktivitet/opblussen.
Resultatmål
Primært slutpunkt:
Sikkerhed af omalizumab hos patienter med SLE.
Sekundære endepunkter:
Reducerede niveauer af frit IgE-autoantistof: en statistisk signifikant forskel i ændringen i IgE-autoantistofniveauer mellem placebo- og omalizumab-gruppen efter 16 uger
Nedsat basofil aktivering: en statistisk signifikant forskel i ændringen i andelen af aktiverede basofiler mellem placebo- og omalizumab-gruppen efter 16 uger
Reducerede IgG-autoantistofniveauer: en statistisk signifikant forskel i ændringen i IgG-autoantistofniveauer mellem placebo- og omalizumab-gruppen efter 16 uger
Farmakodynamik som målt ved total og fri IgE og FcepsilonR niveauer med tilhørende PK
Klinisk effekt: forskellen i klinisk respondere efter 16 uger.
Klinisk respons vil blive defineret som en forbedring i SLEDAI 2K-score på 4 eller mere uden en forværring af PGA (lægens globale vurdering)
Denne undersøgelse vil give vigtig foreløbig information om sikkerheden og den mulige effekt af IgE-depletering hos SLE-patienter. Hvis omalizumab tolereres godt og viser foreløbige tegn på effekt, planlægges opfølgende undersøgelser, der tester dets kliniske anvendelighed. Dette middel forventes at være fri for de mest almindelige toksiciteter af terapier, der almindeligvis anvendes til behandling af SLE, såsom myelosuppression, amenoré og osteoporose.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
- INKLUSIONSKRITERIER:
Alder ved indrejse mindst 18 år
Skal give skriftligt informeret samtykke inden optagelse i protokollen. Efter foreløbig screeningsbesøg under Studier af patogenese og naturhistorie af systemisk lupus erythematosus (SLE) protokol 94-AR-0066.
Skal opfylde mindst 4 af kriterierne for SLE som defineret af American College of Rheumatology (Criteria publiceret af EM Tan et al., Arthritis Rheum 25:1271, 1982, opdateret af MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997).
Forøgede (>middelværdi plus 2SD for raske kontroller) autoantistofniveauer af et af følgende IgE-autoantistoffer: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA.
Moderat aktiv lupus defineret af et af disse (a eller b) sæt kriterier:
Kronisk glomerulonefritis: Forsøgspersoner, der opfylder følgende betingelser 8 uger efter afslutning af tilstrækkelig induktionsimmunsuppressiv behandling:
-Forsøgspersoner med lupus nefritis, der ikke opnår fuldstændig nyrerespons
defineret som A) intet aktivt urinsediment på screeningstidspunktet OG
B) Urinprotein til kreatininforhold på <1 mg/mg eller 24 timers urinprotein på mindre end 1 g på screeningstidspunktet.
- Modtaget mindst 6 måneders tilstrækkelig induktionsimmunsuppressiv behandling (med pulserende methylprednisolon, cyclophosphamid, azathioprin, cyclosporin, mycophenolatmofetil eller højdosis daglige kortikosteroider),
OG alt af følgende som vurderet på tidspunktet for screeningen:
- mindre end 30 procent stigning i kreatinin sammenlignet med laveste niveau under behandling med induktionsimmunsuppressiv terapi,
- proteinuri < 1,5 gange før start af behandling med induktionsimmunsuppressiv behandling,
- < 2 plus cellulære afstøbninger i urinsedimentet (på en skala fra 0-4), og
Ekstrarenal sygdomsaktivitet overstiger ikke 10 på de ikke-renale komponenter i SLEDAI 2K-scoren.
(b) Patienter uden aktiv lupus nefritis og moderat aktiv ekstrarenal lupus defineret som en SLEDAI 2K-score i området 4-14 inklusive.
Medicin tilladt ved indrejse:
- Prednison mindre end eller lig med 20 mg/dag
- Hydroxychloroquin op til 400 mg eller 6,5 mg/kg/dag (hvis > 400 mg)
- Methotrexat op til 25 mg en gang om ugen
- Azathioprin op til 2 mg/kg/dag
- Mycophenolatmofetil op til 3 gram/dag
- Cyclosporin op til 5 mg/kg/dag
EXKLUSIONSKRITERIER:
Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:
Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening.
Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd, som ikke praktiserer, eller som ikke er villige til at praktisere to former for prævention under og i en periode på 3 måneder efter afslutningen af undersøgelsen. Acceptable former for prævention omfatter abstinens, barrieremetoder, implanterbare intrauterine anordninger og orale, transdermale plaster eller injicerbare præventionsmidler.
Vægt > 105 kg
Totalt IgE-niveau > 700 IE/ml
Aktiv SLE, der kræver aggressiv immunsuppressiv terapi (dvs. CNS vaskulitis, proliferativ lupus nefritis, der kræver induktionsterapi osv.)
Historie om slagtilfælde, MI
Brug af rituximab inden for 6 måneder eller ethvert andet biologisk lægemiddel inden for 5 halveringstid af lægemidlet på tidspunktet for første administration af undersøgelsesmedicin.
Betydelig svækkelse af større organfunktion (lunge, hjerte, lever, nyre)
Terapi med cyclophosphamid, pulsmethylprednisolon eller IVIG inden for 8 uger på tidspunktet for første administration af undersøgelsesmedicin.
Påbegyndelse eller ændring af dosis af en ACE-hæmmer eller ARB inden for 2 uger efter første undersøgelsesbehandling.
Allergi over for murine eller humane antistoffer
Historie om anafylaksi
Bronkial astma behandlet inden for 12 måneder
Serumkreatinin > 2,0 mg/dL
Tidligere historie med iskæmisk hjertesygdom eller tegn på iskæmisk hjertesygdom på EKG.
Kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse III og IV) eller kardiomyopati i henhold til vurderingen af klinikeren, der udfører historie og fysisk undersøgelse og skal bekræftes ved ekkokardiogram, når det er klinisk indiceret.
Anamnese med trombose eller tilbagevendende spontane aborter i 2. trimester (3 eller flere) og forhøjede niveauer af anti-cardiolipin-antistoffer eller lupus antikoagulant
Anamnese med malignitet med undtagelse af basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i livmoderhalsen.
Aktiv infektion, der kræver brug af intravenøs antibiotika, og som ikke er forsvundet mindst 2 uger før administration af den første dosis af undersøgelsesmedicin.
Aktiv hepatitis B, hepatitis C eller HIV-infektion
WBC <2.500/mikroL eller Hgb <8,0 g/dL eller blodplader <70.000/mikroL.
Alkalisk fosfatase, ALAT og/eller ASAT > 2,0 gange øvre normalgrænse (ULN)
Betydelig samtidig medicinsk tilstand, som efter hovedforskerens opfattelse kunne påvirke patientens evne til at tolerere eller fuldføre undersøgelsen.
Levende vacciner inden for 4 uger efter første injektion.
Kendt eller mistænkt helminthic infektion/angreb.
Anamnese med menorragi, GI-blødning eller anden klinisk signifikant blødning.
Forsøgspersoner i øjeblikket på antikoagulantia eller anti-blodplademidler. Enhver forsøgsperson, der tidligere har været på disse midler inden for den biologiske halveringstid af disse midler, vil også blive udelukket. Daglig baby-aspirin-behandling (81 mg) til forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme (CVD) vil være tilladt.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: 1
Forsøgspersoner, der oprindeligt blev randomiseret til placebo-armen, vil modtage 600 mg omalizumab ved subkutan injektion
|
For hvert individ vil behandling med omalizumab starte med en startdosis på 600 mg efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 300 mg hver 4. uge.
Studielægemidlet vil blive indgivet som en subkutan injektion.
I uge 0 og uge 16 vil medicinen eller placebo blive givet til forsøgspersoner via 4 subkutane injektioner; de resterende uger vil der blive givet 2 injektioner. Forsøgspersonerne vil få skriftlige instruktioner om håndtering af bivirkninger.
De vil også modtage en Epi-Pen før udskrivning og instruktioner om, hvordan den skal bruges.
|
|
Aktiv komparator: 2
Forsøgspersoner i omalizumab-armen vil modtage 300 mg omalizumab ved subkutan injektion på en dobbeltblindet måde
|
For hvert individ vil behandling med omalizumab starte med en startdosis på 600 mg efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 300 mg hver 4. uge.
Studielægemidlet vil blive indgivet som en subkutan injektion.
I uge 0 og uge 16 vil medicinen eller placebo blive givet til forsøgspersoner via 4 subkutane injektioner; de resterende uger vil der blive givet 2 injektioner. Forsøgspersonerne vil få skriftlige instruktioner om håndtering af bivirkninger.
De vil også modtage en Epi-Pen før udskrivning og instruktioner om, hvordan den skal bruges.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed af omalizumab hos patienter med SLE.
Tidsramme: Resultatmål vurderes, når den sidste deltager gennemfører det sidste besøg.
|
Det primære resultat er at evaluere sikkerheden og tolerancen af omalizumab hos patienter med SLE.
Denne analyse vil inkludere antallet af bivirkninger (alvorlige bivirkninger, grad 3 og 4 toksiciteter, der ikke opfylder kriterierne for SAE, og ikke-alvorlige bivirkninger).
|
Resultatmål vurderes, når den sidste deltager gennemfører det sidste besøg.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Reducerede niveauer af frit IgE-autoantistof. Nedsat basofil aktivering. Reducerede IgG-autoantistofniveauer. Farmakodynamik. Klinisk effekt.
Tidsramme: Resultatmål vurderes, når den sidste deltager gennemfører det sidste besøg.
|
Sekundære resultater, der sammenligner effekten af placebo og omalizumab i den randomiserede blindede fase af undersøgelsen, kan analyseres, når den sidste forsøgsperson fuldfører den blindede fase og går ind i den åbne fase.
Effektanalyse af ændringer i basofil aktivering og autoantistofniveauer vil sammenligne ændringen fra uge 0 (forbehandling) hos de omalizumab-behandlede forsøgspersoner med de placebobehandlede forsøgspersoner i uge 16 (EODB-fase).
Behandlingseffekten af ændringen fra dag 0 vil blive analyseret som gentagne mål med ændring fra baseline som den afhængige variabel og behandling (omalizumab eller placebo) som mellem gruppevariablen.-A
ændring i klinisk effekt vil blive analyseret ved at sammenligne andelen af forsøgspersoner i omalizumab- og placebo-grupperne, der opnår klinisk respons ved uge 16 (EODB-fase) ved hjælp af en eventuel tabel.
Chi-kvadrattesten vil blive brugt til at bestemme signifikans.-Farmakokinetisk
og farmakodynamiske undersøgelser
|
Resultatmål vurderes, når den sidste deltager gennemfører det sidste besøg.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i immunsystemet
- Autoimmune sygdomme
- Øjensygdomme
- Ledsygdomme
- Muskuloskeletale sygdomme
- Reumatiske sygdomme
- Bindevævssygdomme
- Gigt
- Stomatognatiske sygdomme
- Mundsygdomme
- Sygdomme i tåreapparatet
- Gigt, reumatoid
- Xerostomi
- Spytkirtelsygdomme
- Syndromer med tørre øjne
- Sjøgrens syndrom
- Anti-astmatiske midler
- Respiratoriske midler
- Anti-allergiske midler
- Omalizumab
Andre undersøgelses-id-numre
- 130005
- 13-AR-0005
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .