Omalizumab voor lupus
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 1b-studie met een open-label extensie om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van omalizumab, een gehumaniseerd IgG1-monoklonaal antilichaam bij patiënten met lupus (STOP LUPUS)
Achtergrond:
- Systemische lupus erythematosus (SLE of lupus) is een auto-immuunziekte, wat betekent dat het immuunsysteem van het lichaam per ongeluk gezond weefsel aanvalt, wat leidt tot ontsteking en weefselbeschadiging. Bij SLE kan bijna elk orgaan betrokken zijn en de symptomen kunnen in ernst variëren van mild tot levensbedreigend; symptomen verschillen ook van persoon tot persoon. De huidige behandelingen voor lupus zijn voor sommige mensen niet effectief. Medicijnen die worden gebruikt om lupus te behandelen, kunnen ernstige bijwerkingen hebben.
- Omalizumab is een medicijn dat is gebruikt voor de behandeling van ernstig allergisch astma. Het helpt allergische reacties te voorkomen door sommige antilichamen in het bloed te verminderen. Deze antilichamen zijn ook aanwezig bij sommige mensen met lupus. Onderzoekers willen zien of omalizumab een veilige en effectieve behandeling is voor mensen met lupus.
Doelstellingen:
- Om de veiligheid van omalizumab voor mensen met lupus te testen.
Geschiktheid:
- Personen van ten minste 18 jaar die matig actieve lupus hebben, zelfs met standaardbehandelingen.
Ontwerp:
- Onderwerpscreening vindt plaats in het NIH Clinical Center en omvat een medische geschiedenis, een lichamelijk onderzoek, bloed- en urinelaboratoriumtests, een beoordeling van de activiteit van de ziekte van Lupus. Sommige deelnemers hebben mogelijk aanvullende tests nodig. Alle in aanmerking komende personen die geïnteresseerd zijn om zich in te schrijven, zullen worden gevraagd om binnen 2 weken terug te komen naar de NIH om met de studie te beginnen.
- Het onderzoek zal in drie fasen worden uitgevoerd, met in totaal 15 studiebezoeken gedurende 38 weken. Twee bezoeken zijn overnachtingen in het ziekenhuis. De rest zijn poliklinische bezoeken. Tijdens elk bezoek worden de deelnemers gemonitord door middel van een lichamelijk onderzoek, beoordeling van hun lupusziekteactiviteit, beoordeling van eventuele behandelingsgerelateerde bijwerkingen, bloed- en urineonderzoek.
- Voor de eerste fase krijgen deelnemers infusies (onder hun huid) van omalizumab of een placebo. Ze zullen een nacht in het ziekenhuis verblijven voor de eerste infusie en vervolgens 2 weken later een poliklinische veiligheidsmonitor bezoeken. Als de veiligheidsmaatregelen van de proefpersonen goed zijn, komen ze binnen 2 weken terug en krijgen ze de tweede dosis. Ze krijgen dan elke 4 weken nog drie doses die worden gegeven tijdens poliklinische bezoeken aan de NIH.
- In de tweede fase, die begint in de 16e week van de studie, krijgen alle deelnemers omalizumab. Dit betekent dat proefpersonen die omalizumab kregen, dit blijven krijgen en dat proefpersonen die de placebo kregen nu omalizumab gaan krijgen. Ze zullen voor deze infusie een nacht in het ziekenhuis verblijven en zullen over 2 weken terugkomen voor een bezoek aan de veiligheidsmonitor. Als de veiligheidsmaatregelen van de proefpersonen goed zijn, komen ze binnen 2 weken terug en krijgen ze de volgende dosis. Ze krijgen dan elke 4 weken nog drie doses die worden gegeven tijdens poliklinische bezoeken aan de NIH.
- De derde fase is een laatste reeks bezoeken die zal plaatsvinden in week 32 en week 36. Tijdens deze bezoeken krijgen de proefpersonen een lichamelijk onderzoek met onder meer een beoordeling van de ziekteactiviteit en bloed- en urinetests. Tijdens deze bezoeken wordt geen medicatie gegeven.
- Alle proefpersonen krijgen informatie, instructie en medicijnen voor mogelijke allergische reacties op omalizumab.
- Gedurende de studie zullen andere tests en procedures worden uitgevoerd als dat nodig is.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond:
Het immuunsysteem bij systemische lupus erythematosus wordt gekenmerkt door abnormale activering van verschillende celtypen, zoals T- en B-lymfocyten, macrofagen en dendritische cellen en de productie van auto-antilichamen tegen nucleaire antigenen. Tot voor kort werd gedacht dat de meeste pathogene auto-antilichamen IgG-antilichamen waren. We hebben onlangs aangetoond dat Lyn-deficiënte muizen een lupus-nefritis-achtige ziekte ontwikkelen die wordt gemedieerd door basofielen geactiveerd door IgE-auto-antilichamen. Bovendien hebben SLE-patiënten ook verhoogde serum-zelfreactieve IgE's en geactiveerde basofielen die het lymfeknoop-homing-molecuul CD62L en het MHC klasse II-molecuul, HLA-DR, tot expressie brengen; markers die geassocieerd zijn met verhoogde ziekteactiviteit. Vervolgstudies bevestigden een associatie van IgE-anti-dsDNA-antilichamen met actieve SLE met een SLEDAI-score van 4 als grenswaarde (niet gepubliceerd). Bovendien hebben we ook een sterke correlatie waargenomen van IgE dsDNA-antilichamen met hypocomplementemie, wat sterk suggereert dat deze auto-antilichamen serologische markers zijn van immuunactivatie bij SLE. Op basis van deze waarnemingen stellen we voor dat het uitputten van IgE (inclusief IgE-auto-antilichamen) kan leiden tot verbetering van SLE door IgE-geïnduceerde basofielactivering te verminderen.
Omalizumab is een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen humaan IgE. Het is goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van astma. Van omalizumab is aangetoond dat het circulerend IgE effectief uitput en de werking van basofielen vermindert. In deze studie stellen we voor om de veiligheid van omalizumab bij matig actieve lupuspatiënten te beoordelen en om het effect ervan op circulerende IgE-auto-antilichamen en basofielactivering te beoordelen. We zullen ook voorlopige gegevens verzamelen over de klinische doeltreffendheid ervan.
Hoofddoel:
Om te bepalen of omalizumab wordt verdragen door patiënten met systemische lupus erythematosus.
Secundaire doelstellingen:
Bepalen of het gebruik van omalizumab bij een subgroep van SLE-patiënten met milde tot matige ziekte en verhoogde IgE-auto-antilichaamspiegels leidt tot klinische werkzaamheid.
Studiepopulatie:
Volwassenen van 18 jaar of ouder met de diagnose SLE die naar de NIAMS-polikliniek (OP-9) gaan, evenals naar andere reumatologiepoliklinieken en particuliere reumatologenkantoren in het hele land met matig actieve lupus (SLEDAI 2K-score tussen 4-14).
Ontwerp:
- Actieve lupus: beoordeel geschiktheid voor onderzoek (week -2).
- Als aan de criteria wordt voldaan, wordt binnen 2 weken (week 0) gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 van omalizumab vs. placebo.
- Omalizumab oplaaddosis (600 mg) of placebo via subcutane injectie op dag 0, gevolgd door omalizumab (300 mg) of placebo via subcutane injectie elke 4 weken (week 4, 8, 12)
- Evalueer patiënten in week 2, 4, 8, 12 en 16. Een voorlopige analyse van de beschikbare gegevens zal worden uitgevoerd wanneer de laatste proefpersoon de geblindeerde fase heeft voltooid (week 16).
- Open-labelfase: In week 16 krijgen proefpersonen die gerandomiseerd waren naar de placebo-arm oorspronkelijk 600 mg omalizumab via subcutane injectie, terwijl degenen in de omalizumab-arm 300 mg omalizumab krijgen via subcutane injectie op geblindeerde wijze. Daarna krijgen alle proefpersonen elke 4 weken 300 mg omalizumab via subcutane injectie, in week 20, 24, 28.
- Evalueer patiënten in week 18, 20, 24, 28
- Follow-upfase: proefpersonen krijgen een follow-upevaluatie 4 en 8 weken na de laatste dosis (week 32 en 36).
- Sta een eenmalige intramusculaire injectie van methylprednisolon 0,4 - 0,75 mg/kg toe voor aanhoudende ziekteactiviteit/opflakkering.
Uitkomstmaatregelen
Primair eindpunt:
Veiligheid van omalizumab bij patiënten met SLE.
Secundaire eindpunten:
Verlaagde niveaus van vrij IgE-auto-antilichaam: een statistisch significant verschil in de verandering in IgE-auto-antilichaamniveaus tussen de placebo- en omalizumab-groepen na 16 weken
Verminderde activering van basofielen: een statistisch significant verschil in de verandering in het aandeel geactiveerde basofielen tussen de placebo- en omalizumab-groepen na 16 weken
Verlaagde IgG-auto-antilichaamspiegels: een statistisch significant verschil in de verandering in IgG-auto-antilichaamspiegels tussen de placebogroep en de omalizumabgroep na 16 weken
Farmacodynamiek zoals gemeten door totale en vrije IgE- en FcepsilonR-spiegels met bijbehorende PK
Klinische werkzaamheid: het verschil in klinische responders na 16 weken.
Klinische respons zal worden gedefinieerd als een verbetering van de SLEDAI 2K-scores van 4 of meer zonder een verslechtering van de PGA (globale beoordeling door de arts).
Deze studie zal belangrijke voorlopige informatie verschaffen over de veiligheid en het mogelijke effect van IgE-depletie bij SLE-patiënten. Als omalizumab goed wordt verdragen en voorlopig bewijs van werkzaamheid vertoont, zijn er vervolgonderzoeken gepland om de klinische bruikbaarheid ervan te testen. Van dit middel wordt verwacht dat het vrij is van de meest voorkomende toxiciteiten van therapieën die gewoonlijk worden gebruikt bij de behandeling van SLE, zoals myelosuppressie, amenorroe en osteoporose.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA:
Leeftijd bij binnenkomst minimaal 18 jaar
Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan vermelding in het protocol. Na een voorlopig screeningsbezoek onder de Studies of the pathogenese and natural history of systemic lupus erythematosus (SLE) protocol 94-AR-0066.
Moet voldoen aan ten minste 4 van de criteria voor SLE zoals gedefinieerd door het American College of Rheumatology (Criteria gepubliceerd door EM Tan et al., Arthritis Rheum 25:1271, 1982, bijgewerkt door MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997).
Verhoogde (> gemiddelde plus 2SD van gezonde controles) auto-antilichaamniveaus van een van de volgende IgE auto-antilichamen: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA.
Matig actieve lupus gedefinieerd door een van deze (a of b) reeksen criteria:
Chronische glomerulonefritis: Proefpersonen die 8 weken na voltooiing van adequate inductie-immunosuppressieve therapie aan de volgende voorwaarden voldoen:
-Proefpersonen met lupus-nefritis die geen volledige nierrespons bereiken
gedefinieerd als A) geen actief urinesediment op het moment van screening EN
B) Urine-eiwit-creatinineverhouding van <1 mg/mg of 24 uur urine-eiwit van minder dan 1 g op het moment van screening.
- Minstens 6 maanden adequate immunosuppressieve inductietherapie gekregen (met puls methylprednisolon, cyclofosfamide, azathioprine, cyclosporine, mycofenolaatmofetil of dagelijkse hoge doses corticosteroïden),
EN al het volgende zoals beoordeeld op het moment van screening:
- minder dan 30 procent toename van creatinine in vergelijking met het laagste niveau tijdens behandeling met inductie-immunosuppressieve therapie,
- proteïnurie < 1,5 keer vóór aanvang van de behandeling met inductie-immunosuppressieve therapie,
- < 2 plus cellulaire afgietsels in het urinesediment (op een schaal van 0-4), en
De extrarenale ziekteactiviteit is niet hoger dan 10 op de niet-renale componenten van de SLEDAI 2K-score.
(b) Patiënten zonder actieve lupus-nefritis en matig actieve extrarenale lupus gedefinieerd als een SLEDAI 2K-score in het bereik van 4-14, inclusief.
Medicijnen toegestaan bij binnenkomst:
- Prednison minder dan of gelijk aan 20 mg/dag
- Hydroxychloroquine tot 400 mg of 6,5 mg/kg/dag (indien > 400 mg)
- Methotrexaat tot 25 mg eenmaal per week
- Azathioprine tot 2 mg/kg/dag
- Mycofenolaatmofetil tot 3 gram/dag
- Ciclosporine tot 5 mg/kg/dag
UITSLUITINGSCRITERIA:
Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbare mannen die tijdens en gedurende een periode van 3 maanden na afronding van het onderzoek twee vormen van anticonceptie niet beoefenen of niet willen toepassen. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn onder meer onthouding, barrièremethoden, implanteerbare spiraaltjes en orale, transdermale pleisters of injecteerbare anticonceptiva.
Gewicht > 105 kg
Totaal IgE-niveau > 700 IE/ml
Actieve SLE waarvoor agressieve immunosuppressieve therapie nodig is (bijv. CZS-vasculitis, proliferatieve lupus-nefritis waarvoor inductietherapie vereist is, enz.)
Geschiedenis van een beroerte, MI
Gebruik van rituximab binnen 6 maanden of elk ander biologisch middel binnen 5 halfwaardetijd van het geneesmiddel op het moment van de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie.
Aanzienlijke verslechtering van de belangrijkste orgaanfunctie (long, hart, lever, nier)
Therapie met cyclofosfamide, pulse methylprednisolon of IVIG binnen 8 weken op het moment van eerste toediening van studiemedicatie.
Start of wijziging van de dosis van een ACE-remmer of ARB binnen 2 weken na de eerste onderzoeksbehandeling.
Allergie voor murine of menselijke antilichamen
Geschiedenis van anafylaxie
Bronchiale astma behandeld binnen 12 maanden
Serumcreatinine > 2,0 mg/dL
Voorgeschiedenis van ischemische hartziekte of bewijs van ischemische hartziekte op ECG.
Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III en IV) of cardiomyopathie volgens de beoordeling door de clinicus die de anamnese en het lichamelijk onderzoek uitvoert en wordt bevestigd door middel van een echocardiogram wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Voorgeschiedenis van trombose of terugkerende spontane abortussen in het tweede trimester (3 of meer) en verhoogde niveaus van anti-cardiolipine-antilichamen of lupus-anticoagulans
Voorgeschiedenis van maligniteiten met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals.
Actieve infectie die het gebruik van intraveneuze antibiotica vereist en die niet ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksmedicatie is verdwenen.
Actieve hepatitis B-, hepatitis C- of HIV-infectie
WBC <2.500/microL of Hgb <8,0 g/dL of bloedplaatjes <70.000/microL.
Alkalische fosfatase, ALAT en/of ASAT > 2,0 keer bovengrens van normaal (ULN)
Significante gelijktijdige medische aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, van invloed kan zijn op het vermogen van de patiënt om het onderzoek te verdragen of te voltooien.
Levende vaccins binnen 4 weken na de eerste injectie.
Bekende of vermoede helminthische infectie/besmetting.
Geschiedenis van menorragie, maagdarmbloeding of andere klinisch significante bloedingen.
Proefpersonen die momenteel antistollingsmiddelen of bloedplaatjesaggregatieremmers gebruiken. Elke proefpersoon die in het verleden deze middelen heeft gebruikt binnen de biologische halfwaardetijd van deze middelen, zal ook worden uitgesloten. Dagelijkse therapie met baby-aspirine (81 mg) ter voorkoming van hart- en vaatziekten (HVZ) wordt toegestaan.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Placebo-vergelijker: 1
Proefpersonen die oorspronkelijk naar de placebo-arm waren gerandomiseerd, krijgen 600 mg omalizumab via subcutane injectie
|
Voor elke proefpersoon begint de behandeling met omalizumab met een oplaaddosis van 600 mg, gevolgd door een onderhoudsdosis van 300 mg om de 4 weken.
Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden toegediend als een subcutane injectie.
In week 0 en week 16 wordt de medicatie of placebo aan proefpersonen toegediend via 4 subcutane injecties; de resterende weken zullen 2 injecties worden toegediend. Proefpersonen krijgen schriftelijke instructies over het omgaan met bijwerkingen.
Ze krijgen ook een Epi-Pen voor ontslag en instructies voor het gebruik ervan.
|
|
Actieve vergelijker: 2
Proefpersonen in de omalizumab-arm krijgen 300 mg omalizumab via subcutane injectie op een dubbelblinde manier
|
Voor elke proefpersoon begint de behandeling met omalizumab met een oplaaddosis van 600 mg, gevolgd door een onderhoudsdosis van 300 mg om de 4 weken.
Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden toegediend als een subcutane injectie.
In week 0 en week 16 wordt de medicatie of placebo aan proefpersonen toegediend via 4 subcutane injecties; de resterende weken zullen 2 injecties worden toegediend. Proefpersonen krijgen schriftelijke instructies over het omgaan met bijwerkingen.
Ze krijgen ook een Epi-Pen voor ontslag en instructies voor het gebruik ervan.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid van omalizumab bij patiënten met SLE.
Tijdsspanne: Uitkomstmetingen worden beoordeeld zodra de laatste deelnemer het laatste bezoek heeft voltooid.
|
Het primaire resultaat is het evalueren van de veiligheid en tolerantie van omalizumab bij patiënten met SLE.
Deze analyse omvat het aantal bijwerkingen (ernstige bijwerkingen, graad 3 en 4 toxiciteiten die niet voldoen aan de criteria voor SAE en niet-ernstige bijwerkingen).
|
Uitkomstmetingen worden beoordeeld zodra de laatste deelnemer het laatste bezoek heeft voltooid.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verlaagde niveaus van vrij IgE auto-antilichaam. Verminderde activering van basofielen. Verlaagde niveaus van IgG-auto-antilichamen. Farmacodynamiek. Klinische werkzaamheid.
Tijdsspanne: Uitkomstmetingen worden beoordeeld zodra de laatste deelnemer het laatste bezoek heeft voltooid.
|
Secundaire resultaten die het effect van placebo en omalizumab in de gerandomiseerde, geblindeerde fase van het onderzoek vergelijken, kunnen worden geanalyseerd zodra de laatste proefpersoon de geblindeerde fase heeft voltooid en de open-labelfase ingaat.
werkzaamheidsanalyse van veranderingen in basofielenactivering en auto-antilichaamniveaus zal de verandering vanaf week 0 (voorbehandeling) bij de met omalizumab behandelde proefpersonen vergelijken met de met placebo behandelde proefpersonen in week 16 (EODB-fase).
De behandelingseffecten op de verandering vanaf dag 0 zullen worden geanalyseerd als herhaalde metingen met de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde als de afhankelijke variabele en de behandeling (omalizumab of placebo) als de tussengroepsvariabele.-A
verandering in klinische werkzaamheid zal worden geanalyseerd door het aantal proefpersonen in de omalizumab- en placebogroepen dat een klinische respons bereikt in week 16 (EODB-fase) te vergelijken met een contingentietabel.
De chikwadraattoets zal worden gebruikt om de significantie te bepalen. -Farmacokinetiek
en farmacodynamische studies
|
Uitkomstmetingen worden beoordeeld zodra de laatste deelnemer het laatste bezoek heeft voltooid.
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Auto-immuunziekten
- Oogziekten
- Gewrichtsziekten
- Musculoskeletale aandoeningen
- Reumatische aandoeningen
- Bindweefselziekten
- Artritis
- Stomatognatische ziekten
- Mondziekten
- Ziekten van het traanapparaat
- Artritis, reumatoïde
- Xerostomie
- Speekselklierziekten
- Droge-ogen-syndroom
- Syndroom van Sjogren
- Anti-astmatische middelen
- Agenten van het ademhalingssysteem
- Anti-allergische middelen
- Omalizumab
Andere studie-ID-nummers
- 130005
- 13-AR-0005
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .