Omalizumabe para Lúpus
Um estudo de fase 1b, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com uma extensão aberta para avaliar a segurança e a tolerabilidade do omalizumabe, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado em pacientes com lúpus (STOP LUPUS)
Fundo:
- O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES ou lúpus) é uma doença autoimune, o que significa que o sistema imunológico do corpo ataca erroneamente o tecido saudável, resultando em inflamação e dano tecidual. O LES pode envolver quase todos os órgãos e seus sintomas podem variar em gravidade de leve a risco de vida; os sintomas também variam de pessoa para pessoa. Os tratamentos atuais para o lúpus não são eficazes para algumas pessoas. Os medicamentos usados para tratar o lúpus podem ter efeitos colaterais graves.
- Omalizumab é um medicamento que tem sido usado para tratar a asma alérgica grave. Ajuda a prevenir reações alérgicas ao reduzir alguns anticorpos no sangue. Esses anticorpos também estão presentes em algumas pessoas com lúpus. Os pesquisadores querem ver se o omalizumab é um tratamento seguro e eficaz para pessoas com lúpus.
Objetivos.
- Testar a segurança do omalizumabe para pessoas com lúpus.
Elegibilidade:
- Indivíduos com pelo menos 18 anos de idade que tenham Lúpus moderadamente ativo, mesmo com tratamentos padrão.
Projeto:
- A triagem do paciente ocorrerá no NIH Clinical Center e incluirá um histórico médico, um exame físico, exames laboratoriais de sangue e urina e uma avaliação da atividade da doença lúpica. Alguns participantes podem exigir alguns testes adicionais. Todas as pessoas elegíveis que estiverem interessadas em se inscrever serão solicitadas a retornar ao NIH dentro de 2 semanas para iniciar o estudo.
- O estudo será conduzido em três fases, com um total de 15 visitas de estudo ao longo de 38 semanas. Duas visitas serão pernoites hospitalares. O restante serão consultas ambulatoriais. Durante cada visita, os participantes serão monitorados por meio de exame físico, avaliação da atividade da doença lúpica, revisão de quaisquer efeitos colaterais relacionados ao tratamento, exames de sangue e urina.
- Na primeira fase, os participantes receberão infusões (sob a pele) de omalizumabe ou placebo. Eles passarão a noite no hospital para a primeira infusão e, em seguida, uma visita de monitor de segurança ambulatorial 2 semanas depois. Se as medidas de segurança dos indivíduos forem boas, eles retornarão em 2 semanas e receberão a segunda dose. Eles então receberão mais três doses a cada 4 semanas, que serão dadas durante as visitas ambulatoriais ao NIH.
- Na segunda fase, que começa na 16ª semana do estudo, todos os participantes receberão omalizumabe. Isso significa que os indivíduos que receberam omalizumabe continuarão a recebê-lo e os indivíduos que receberam o placebo agora começarão a receber omalizumabe. Eles passarão a noite no hospital para esta infusão e retornarão em 2 semanas para uma visita do monitor de segurança. Se as medidas de segurança dos indivíduos forem boas, eles retornarão em 2 semanas e receberão a próxima dose. Eles então receberão mais três doses a cada 4 semanas, que serão dadas durante as visitas ambulatoriais ao NIH.
- A terceira fase será uma série final de visitas que ocorrerá na semana 32 e na semana 36. Durante essas visitas, os indivíduos farão um exame físico que inclui avaliação da atividade da doença, exames de sangue e urina. Nenhum medicamento será administrado durante essas visitas.
- Todos os indivíduos receberão informações, instruções e medicamentos para possíveis reações alérgicas ao omalizumabe.
- Ao longo do estudo, outros testes e procedimentos serão realizados conforme necessário.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo:
O sistema imunológico no lúpus eritematoso sistêmico é caracterizado pela ativação anormal de vários tipos de células, como linfócitos T e B, macrófagos e células dendríticas e pela produção de autoanticorpos contra antígenos nucleares. Até recentemente, pensava-se que a maioria dos autoanticorpos patogênicos eram anticorpos IgG. Mostramos recentemente que camundongos com deficiência de Lyn desenvolvem uma doença semelhante à nefrite lúpica que é mediada por basófilos ativados por autoanticorpos IgE. Além disso, os pacientes com LES também têm níveis elevados de IgE auto-reativa sérica e basófilos ativados que expressam a molécula de homing do linfonodo CD62L e a molécula do MHC de Classe II, HLA-DR; marcadores associados ao aumento da atividade da doença. Estudos de acompanhamento confirmaram uma associação de anticorpos IgE anti-dsDNA com LES ativo usando um escore SLEDAI de 4 como ponto de corte (não publicado). Além disso, também observamos uma forte correlação de anticorpos IgE dsDNA com hipocomplementemia, sugerindo fortemente que esses autoanticorpos são marcadores sorológicos de ativação imune no LES. Com base nessas observações, propomos que a depleção de IgE (incluindo autoanticorpos IgE) pode levar à melhora no LES, reduzindo a ativação de basófilos induzida por IgE.
Omalizumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado contra IgE humana. É aprovado pelo FDA para o tratamento da asma. Demonstrou-se que o omalizumabe depleta efetivamente a IgE circulante e diminui a ação dos basófilos. Neste estudo, propomos avaliar a segurança do omalizumabe em pacientes com lúpus moderadamente ativos e avaliar seu efeito nos autoanticorpos IgE circulantes e na ativação de basófilos. Também coletaremos dados preliminares sobre sua eficácia clínica.
Objetivo primário:
Determinar se o omalizumabe é tolerado em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico.
Objetivos Secundários:
Determinar se o uso de omalizumabe em um subconjunto de pacientes com LES com doença leve a moderada e níveis elevados de autoanticorpos IgE leva à eficácia clínica.
População do estudo:
Adultos com 18 anos ou mais diagnosticados com LES atendidos no ambulatório do NIAMS (OP-9), bem como em outros ambulatórios de reumatologia e consultórios reumatológicos privados em todo o país com lúpus moderadamente ativo (pontuação SLEDAI 2K entre 4-14).
Projeto:
- Lúpus ativo: Avalie a elegibilidade do estudo (semana -2).
- Se preencher os critérios, randomize na proporção de 2:1 de omalizumabe vs. placebo, respectivamente, dentro de 2 semanas (semana 0).
- Dose de ataque de omalizumabe (600 mg) ou placebo por injeção subcutânea no dia 0, seguido de omalizumabe (300 mg) ou placebo por injeção subcutânea a cada 4 semanas (semanas 4, 8, 12)
- Avalie os pacientes nas semanas 2, 4, 8, 12 e 16. A análise preliminar dos dados disponíveis será feita quando o último sujeito completar a fase cega (semana 16).
- Fase aberta: Na semana 16, os indivíduos que foram randomizados para o braço placebo originalmente receberão 600 mg de omalizumabe por injeção subcutânea, enquanto aqueles no braço omalizumabe receberão 300 mg de omalizumabe por injeção subcutânea de forma cega. Depois disso, todos os indivíduos receberão omalizumabe 300 mg por injeção subcutânea a cada 4 semanas, nas semanas 20, 24, 28.
- Avalie os pacientes nas semanas 18, 20, 24, 28
- Fase de acompanhamento: Os indivíduos terão uma avaliação de acompanhamento 4 e 8 semanas após a última dose (semanas 32 e 36).
- Permitir uma injeção intramuscular única de 0,4 0,75 mg/kg de metilprednisolona para a continuação da atividade/aumento da doença.
Medidas de resultado
Ponto final primário:
Segurança do omalizumabe em pacientes com LES.
Pontos finais secundários:
Níveis reduzidos de autoanticorpos IgE livres: uma diferença estatisticamente significativa na mudança nos níveis de autoanticorpos IgE entre os grupos placebo e omalizumabe em 16 semanas
Diminuição da ativação de basófilos: uma diferença estatisticamente significativa na mudança na proporção de basófilos ativados entre os grupos placebo e omalizumabe em 16 semanas
Níveis reduzidos de autoanticorpos IgG: uma diferença estatisticamente significativa na mudança nos níveis de autoanticorpos IgG entre o grupo placebo e omalizumabe em 16 semanas
Farmacodinâmica medida pelos níveis de IgE total e livre e FceppsilonR com farmacocinética associada
Eficácia clínica: a diferença nos respondedores clínicos às 16 semanas.
A resposta clínica será definida como uma melhora nas pontuações SLEDAI 2K de 4 ou mais sem piora na PGA (avaliação global do médico)
Este estudo fornecerá informações preliminares importantes sobre a segurança e o possível efeito da depleção de IgE em pacientes com LES. Se o omalizumabe for bem tolerado e mostrar evidência preliminar de eficácia, estudos de acompanhamento testando sua utilidade clínica são planejados. Espera-se que este agente seja isento das toxicidades mais comuns das terapias comumente usadas no tratamento do LES, como mielossupressão, amenorréia e osteoporose.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Idade na entrada pelo menos 18 anos
Deve dar consentimento informado por escrito antes da entrada no protocolo. Após visita de triagem preliminar sob o protocolo Estudos da patogênese e história natural do lúpus eritematoso sistêmico (LES) 94-AR-0066.
Deve preencher pelo menos 4 dos critérios para LES definidos pelo American College of Rheumatology (Critérios publicados por EM Tan et al., Arthritis Rheum 25:1271, 1982, atualizado por MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997).
Níveis de autoanticorpos aumentados (> média mais 2DP de controles saudáveis) de qualquer um dos seguintes autoanticorpos IgE: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA.
Lúpus moderadamente ativo definido por qualquer um destes (a ou b) conjuntos de critérios:
Glomerulonefrite crônica: Indivíduos que atendem às seguintes condições 8 semanas após a conclusão da terapia imunossupressora de indução adequada:
-Indivíduos com nefrite lúpica que não atingem resposta renal completa
definido como A) nenhum sedimento urinário ativo no momento da triagem E
B) Razão de proteína urinária para creatinina <1 mg/mg ou proteína urinária de 24 horas inferior a 1 g no momento da triagem.
-Recebeu pelo menos 6 meses de terapia imunossupressora de indução adequada (com pulso de metilprednisolona, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetil ou altas doses diárias de corticosteroides),
E todos os itens a seguir, conforme avaliados no momento da triagem:
- menos de 30% de aumento na creatinina em comparação com o nível mais baixo durante o tratamento com terapia imunossupressora de indução,
- proteinúria < 1,5 vezes antes de iniciar o tratamento com terapia imunossupressora de indução,
- < 2 mais cilindros celulares no sedimento urinário (numa escala de 0-4), e
A atividade da doença extra-renal não excede 10 nos componentes não renais do escore SLEDAI 2K.
(b) Pacientes sem nefrite lúpica ativa e lúpus extrarrenal moderadamente ativo definido como uma pontuação SLEDAI 2K na faixa de 4-14, inclusive.
Medicamentos permitidos na entrada:
- Prednisona menor ou igual a 20 mg/dia
- Hidroxicloroquina até 400 mg ou 6,5 mg/kg/dia (se > 400 mg)
- Metotrexato até 25 mg uma vez por semana
- Azatioprina até 2 mg/kg/dia
- Micofenolato de mofetil até 3 gramas/dia
- Ciclosporina até 5 mg/kg/dia
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Os indivíduos serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:
Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar são obrigadas a ter um teste de gravidez negativo na triagem.
Mulheres com potencial para engravidar e homens férteis que não praticam ou não desejam praticar duas formas de controle de natalidade durante e por um período de 3 meses após a conclusão do estudo. Formas aceitáveis de controle de natalidade incluem abstinência, métodos de barreira, dispositivos intrauterinos implantáveis e anticoncepcionais orais, adesivos transdérmicos ou injetáveis.
Peso > 105 kg
Nível total de IgE > 700 UI/mL
LES ativo que requer terapia imunossupressora agressiva (ou seja, vasculite do SNC, nefrite lúpica proliferativa que requer terapia de indução, etc.)
Histórico de AVC, IM
Uso de rituximabe dentro de 6 meses ou qualquer outro biológico dentro de 5 meia-vida da droga no momento da primeira administração da medicação em estudo.
Comprometimento significativo da função dos principais órgãos (pulmão, coração, fígado, rim)
Terapia com ciclofosfamida, pulso de metilprednisolona ou IVIG dentro de 8 semanas no momento da primeira administração da medicação do estudo.
Início ou alteração na dose de um inibidor da ECA ou BRA dentro de 2 semanas após o primeiro tratamento do estudo.
Alergia a anticorpos murinos ou humanos
História de anafilaxia
Asma brônquica tratada em 12 meses
Creatinina sérica > 2,0 mg/dL
História prévia de cardiopatia isquêmica ou evidência de cardiopatia isquêmica no ECG.
Insuficiência cardíaca congestiva (classe III e IV da New York Heart Association) ou cardiomiopatia de acordo com a avaliação do médico que realiza a história e exame físico e deve ser confirmado por ecocardiograma quando clinicamente indicado.
História de trombose ou abortos espontâneos recorrentes no 2º trimestre (3 ou mais) e níveis elevados de anticorpos anticardiolipina ou anticoagulante lúpico
História de malignidade, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado.
Infecção ativa que requer o uso de antibióticos intravenosos e não foi resolvida pelo menos 2 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
Infecção ativa por hepatite B, hepatite C ou HIV
WBC <2.500/microL ou Hgb <8,0 g/dL ou plaquetas <70.000/microL.
Fosfatase alcalina, ALT e/ou AST > 2,0 vezes o limite superior do normal (LSN)
Condição médica concomitante significativa que, na opinião do Investigador Principal, pode afetar a capacidade do paciente de tolerar ou concluir o estudo.
Vacinas vivas dentro de 4 semanas após a primeira injeção.
Infecção/infestação helmíntica conhecida ou suspeita.
História de menorragia, sangramento gastrointestinal ou outro sangramento clinicamente significativo.
Indivíduos atualmente em uso de anticoagulantes ou agentes antiplaquetários. Qualquer sujeito que tenha tomado esses agentes no passado dentro da meia-vida biológica desses agentes também será excluído. A terapia diária com aspirina infantil (81 mg) para a prevenção de doenças cardiovasculares (DCV) será permitida.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: 1
Indivíduos que foram randomizados para o braço placebo originalmente receberão 600 mg de omalizumabe por injeção subcutânea
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Para cada indivíduo, o tratamento com omalizumabe começará com uma dose de ataque de 600 mg seguida de uma dose de manutenção de 300 mg a cada 4 semanas.
A droga do estudo será administrada como uma injeção subcutânea.
Na semana 0 e na semana 16, a medicação ou placebo será administrado aos indivíduos por meio de 4 injeções subcutâneas; nas semanas restantes, serão administradas 2 injeções. Os participantes receberão instruções por escrito sobre como lidar com reações adversas.
Eles também receberão um Epi-Pen antes da alta e instruções sobre como usá-lo.
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Comparador Ativo: 2
Os indivíduos no braço de omalizumabe receberão 300 mg de omalizumabe por injeção subcutânea de forma duplo-cega
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Para cada indivíduo, o tratamento com omalizumabe começará com uma dose de ataque de 600 mg seguida de uma dose de manutenção de 300 mg a cada 4 semanas.
A droga do estudo será administrada como uma injeção subcutânea.
Na semana 0 e na semana 16, a medicação ou placebo será administrado aos indivíduos por meio de 4 injeções subcutâneas; nas semanas restantes, serão administradas 2 injeções. Os participantes receberão instruções por escrito sobre como lidar com reações adversas.
Eles também receberão um Epi-Pen antes da alta e instruções sobre como usá-lo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança do omalizumabe em pacientes com LES.
Prazo: A medida de resultado é avaliada assim que o último participante conclui a última visita.
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O desfecho primário é avaliar a segurança e a tolerância do omalizumabe em pacientes com LES.
Esta análise incluirá taxas de eventos adversos (eventos adversos graves, toxicidades de Grau 3 e 4 que não atendem aos critérios para SAE e eventos adversos não graves).
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A medida de resultado é avaliada assim que o último participante conclui a última visita.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Níveis reduzidos de autoanticorpos IgE livres. Diminuição da ativação de basófilos. Níveis reduzidos de autoanticorpos IgG. Farmacodinâmica. Eficácia clínica.
Prazo: A medida de resultado é avaliada assim que o último participante conclui a última visita.
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Os resultados secundários que comparam o efeito do placebo e omalizumabe na fase cega randomizada do estudo podem ser analisados assim que o último sujeito concluir a fase cega e entrar na fase aberta.
a análise de eficácia das alterações na ativação de basófilos e nos níveis de autoanticorpos comparará a alteração da Semana 0 (pré-tratamento) nos indivíduos tratados com omalizumabe com os indivíduos tratados com placebo na Semana 16 (fase EODB).
Os efeitos do tratamento na mudança desde o dia 0 serão analisados como medidas repetidas com mudança desde a linha de base como a variável dependente e tratamento (omalizumabe ou placebo) como a variável entre os grupos.-A
a mudança na eficácia clínica será analisada comparando a proporção de indivíduos nos grupos de omalizumabe e placebo que atingem a resposta clínica na Semana 16 (fase EODB) por uma tabela de contingência.
O teste qui-quadrado será usado para determinar a significância.-Farmacocinética
e estudos farmacodinâmicos
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A medida de resultado é avaliada assim que o último participante conclui a última visita.
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Colaboradores e Investigadores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010 Jun;16(6):701-7. doi: 10.1038/nm.2159. Epub 2010 May 30.
- D'Amato G, Salzillo A, Piccolo A, D'Amato M, Liccardi G. A review of anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab) as add on therapy for severe allergic (IgE-mediated) asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Aug;3(4):613-9.
- Gernez Y, Tirouvanziam R, Yu G, Ghosn EE, Reshamwala N, Nguyen T, Tsai M, Galli SJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Nadeau KC. Basophil CD203c levels are increased at baseline and can be used to monitor omalizumab treatment in subjects with nut allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(4):318-27. doi: 10.1159/000321824. Epub 2010 Oct 25.
- Hasni S, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Joyal E, Fike A, Manna Z, Auh S, Shi Y, Chan D, Carlucci P, Biehl A, Dema B, Charles N, Balow JE, Waldman M, Siegel RM, Kaplan MJ, Rivera J. Safety and Tolerability of Omalizumab: A Randomized Clinical Trial of Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1135-1140. doi: 10.1002/art.40828. Epub 2019 May 8.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Doenças oculares
- Doenças articulares
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Reumáticas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Artrite
- Doenças estomatognáticas
- Doenças bucais
- Doenças do Aparelho Lacrimal
- Artrite, Reumatóide
- Xerostomia
- Doenças das Glândulas Salivares
- Síndromes do Olho Seco
- Síndrome de Sjogren
- Agentes Antiasmáticos
- Agentes do Sistema Respiratório
- Agentes Antialérgicos
- Omalizumabe
Outros números de identificação do estudo
- 130005
- 13-AR-0005
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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