複雑な心臓手術前の小児遠隔虚血プレコンディショニング (PREP)

虚血プレコンディショニング (IPC) は、組織/臓器への短い虚血-再灌流イベントが、その組織/臓器へのより深刻な虚血-再灌流イベントからの保護につながる現象を指します。 動物モデルにおける IPC については、多くの記述があります。 保護は 2 つの段階で発生します。IPC 後の初期 (4 時間未満) と、IPC 後の後期 (24 ～ 72 時間) です。 保護は顕著で、脳と心臓の梗塞サイズが 50% 以上減少します。 後期段階では、梗塞 (致命的な再灌流傷害) および気絶 (虚血後の心筋機能障害) に対する保護が提供されますが、初期段階では、梗塞に対する保護のみが提供されます。 IPC のメカニズムは 4 つの段階に分けられます: 前処理傷害、ストレス センサー、シグナル伝達、および保護のエフェクター。 遠隔虚血プレコンディショニング (RIPC) は、組織/器官への短い虚血-再灌流イベントが、別の組織/器官へのより深刻な虚血-再灌流イベントからその後の保護をもたらすという発見を指します。 これは、プレコンディショニング刺激を受けた組織が、脳や心臓などの保護対象の臓器よりもアクセスしやすく、脆弱性が少ないため、有利です。 動物研究は、RIPC の有効性を実証しています。 メカニズムとタイミング (初期段階と後期段階) は IPC と同じようです。 IPC については、成人を対象とした研究がいくつかあります。 冠動脈バイパス手術を受けた成人における IPC の研究では、心筋損傷の急性マーカーと血行動態機能の改善が見られました。 成人の心臓手術中の IPC の 22 試験のメタアナリシスでは、術後の不整脈、強心薬の必要性、集中治療室での滞在が IPC グループで大幅に改善されたことがわかりました。 RIPC が虚血再灌流障害を防ぐことを示す成人研究があります。 現在、心臓手術および脳卒中後の RIPC の効果を調査している 3 つの大規模成人無作為対照試験 (RCT) が進行中です。 小児における RIPC の 6 つの研究があります。 ある研究では、心臓手術を受けた 37 人の子供が、血圧カフを使用して下肢虚血によって誘発された RIPC に無作為に割り付けられました。 トロポニン I および強心薬の必要量のレベルは、対照群と RIPC 群で有意に高かった。 別の研究では、心室中隔欠損症の修復を受けた乳児が無作為に割り付けられ、CPB の 24 時間前と 1 時間前に RIPC を受けました。 術後のサイトカインと心臓酵素の放出は減弱し、肺と心臓の機能が改善され、悪影響はありませんでした. 心室中隔欠損症の子供を対象とした研究では、早期のRIPCとポストコンディショニングが、術後のトロポニンI、クレアチニンキナーゼ、および変力作用スコアの低レベルと関連していることがわかりました。 心臓手術を受けた小児の最近の RCT では、後期 RIPC は N 末端プロ B 型ナトリウム利尿ペプチドの低下と関連していたが、炎症マーカーや心機能障害には差がないことがわかった。 同様に、RIPC の最近の小さな RCT では、トロポニン I レベルやその他の短期転帰に違いは見られませんでした。 これまでに実施された最大の RIPC 小児 RCT には 113 人の患者が参加し、RIPC が急性腎障害の発生率を低下させることが期待されていました。 この研究では、RIPC群では急性腎障害の発生率が低いという傾向のみが見られました。 これらの研究のほとんどの解釈は、サンプル数が少なく、複数の分析が行われており、主要または副次的な結果が事前に述べられていないため、解釈が困難です。 最近のレビューでは、より大きなサンプルサイズで研究を行うことが提案されています。

子供の潜在的な懸念: 未熟なげっ歯類では、リポポリサッカライドによるプレコンディショニング、または酸素グルコース欠乏により、虚血再灌流時に脳損傷が悪化します。 これは、新生児における IPC による害の可能性を高めます。 これは、次の理由からほとんどありません。 まず、このデータは受胎後 32 週未満の新生児に適用されます。 第二に、リポ多糖は、虚血イベントの 4 時間前および 24 時間前に投与すると、脳を保護しました。 第三に、低酸素プレコンディショニングは未熟な脳を保護します。

安全性に関する懸念: 潜在的な懸念に関する上記の議論、およびレビューされた研究に基づいて、RIPC による悪影響はないと予想されます。 RIPC 中の不快感は軽度であり、必要に応じて鎮静剤で治療します。 この目的で投与されるミダゾラムの用量は安全であることが示されています。

プレコンディショニングへの干渉の可能性: 動物実験では、ベータ遮断薬、スルホニル尿素、カフェイン、アミノフィリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、およびナロキソンが IPC に干渉することがわかっています。 これらの薬のいずれかを服用している患者は除外されます。 吸入麻酔薬が薬理学的プレコンディショニング剤であることを示す研究があります。 作用機序には、IPC と同じ経路がいくつか含まれます。 ただし、IPC と麻酔薬のプレコンディショニングへの応答には、各プレコンディショニング刺激に固有の遺伝子のかなりのサブセットが含まれます。 麻酔プレコンディショニングの研究では、麻酔プレコンディショニングが発生した場合、IPC によって強化される可能性が高いことを示唆する相反する結果が見つかりました。 さらに、上記の有望な結果を伴う臨床研究では、外科手術中に麻酔薬が使用されました。

目的: a) 当センターでの RIPC RCT への患者募集の実現可能性を実証すること。 b) 心臓手術後の乳児の術後早期経過に対する RIPC の効果を決定する。 1 年間で合計 50 人の患者に対して、毎月 4 人の患者を募集することを目指しています。この募集率により、より大規模な試験が実現可能になります。

仮説: a) 対象患者の募集は実現可能であり、b) RIPC は術後 1 日目の最大乳酸レベルを 50% 低下させるという仮説を立てています。

研究デザイン: パイロット二重盲検ランダム化比較試験を提案します。

割り当ての隠蔽を確実にするために、コンピューターベースのプログラムによってランダム化が行われます。 合計 50 人の患者が 1:1 の比率でランダムに割り当てられ、RIPC 刺激またはコントロール (シャム RIPC) を受け取ります。

併用薬/介入: 使用される心臓麻痺液、および手術室で投与されるステロイドの投与量は、交絡因子の可能性を最小限に抑えるために標準化されます。 セボフルランを吸入剤として使用し、両方の研究群で用量と期間を記録します。

ベースライン変数: グループが比較可能であり、既知の危険因子が両方のグループに均等に分布していることを確認するために、以下を記録します:学校教育、父親の社会経済的地位);術前の変数 (心臓診断、術前のチアノーゼ (酸素飽和度 < 85%)、単心/両心室の生理学、機械換気の日数、変力作用スコア、最低の Pa02、最高の乳酸、最高の塩基欠損);および術中変数 (CPB 前の乳酸レベルとトロポニン I レベル、吸入麻酔薬の持続時間、CPB 時間、大動脈クロス クランプ時間、DHCA の使用、DHCA の持続時間、および手術室での再 CPB)。

研究手順: 患者が Stollery Children's Hospital に入院し、CPB による心臓手術の必要性が確立された場合、患者は適格性についてスクリーニングされます。 書面によるインフォームドコンセントが求められます。 同意後、患者の人口統計とベースライン変数が記録されます。 適格な患者は、介入群または対照群に 1:1 の比率でランダムに割り当てられます。 無作為化は、疫学調整および研究センター（EPICORE）のコンピューターベースのプログラムによって行われ、手順を容易にし、割り当ての隠蔽を確実にします。 患者が試験の資格を得ると、試験番号と無作為化番号が割り当てられます。

フォローアップ訪問: フォローアップ訪問は 2 歳で予定されます。 フォローアップの訪問中に、認定された小児心理学者は、患者が介入群または対照群に無作為に割り付けられたかどうかを知りませんが、起源の三次部位での被験者の神経発達転帰を評価します。

マスキング: これは二重盲検研究です。 研究看護師は被験者の下半身をドレープで覆い、カフが脚の周りまたは下で膨らんでいるかどうかが他の人にわからないようにします。 患者の割り当てを知っているのは、EPICOR と介入を行っている研究看護師だけです。

患者の中止: RIPCに関連すると考えられる耐え難い有害事象が発生した場合、患者の親が子供の中止を希望した場合、または臨床医が患者またはサイトの世話をしている場合、患者は研究から中止される場合があります。治験責任医師は、中止することが患者にとって最善の利益であると信じています。

サンプル サイズの正当化: 将来の大規模な RCT のサンプル サイズを決定するために使用される主要な結果は、術後 2 年の Bayley III 認知複合スコアです。 Bayley III 認知スコアの臨床的に重要な最小差は SD の半分です。 これは通常、さまざまなクラスの患者転帰を示すと考えられる中程度の効果量です。 Boston Circulatory Arrest 試験は、知能指数の標準偏差の半分の差を検出するように設計されており、ベイリーの精神運動発達指数 (SD の 43%) で検出された 6.5 ポイントの赤字は臨床的に重要であると見なされました。 CPTP のデータによると、Bayley III 認知スコアの平均値は 91、SD は 16 です。 アルファ 0.05、検出力 0.8 で 2 年後の平均認知スコアの 8 (SD の半分) ポイントの増加を検出するには、グループごとに 63 人の患者が必要です。 CPTP コホート研究では、追跡不能率は 2 年で 2% 未満であり、2009 年には適格な新生児の約 5% が除外基準を満たしていました。 これらの患者は、小児循環器専門医および小児科医による頻繁なフォローアップの訪問が必要なため、フォローアップを失う可能性は低いです。 フォローアップの喪失と研究からの早期撤退を説明するために、将来の研究に合計140人の患者（各グループに70人の患者）を登録する予定です。 Stollery Children's Hospital は、カナダ西部の小児心臓手術の紹介センターです。心臓手術を受けるすべての新生児は、術前に Stollery に移送されます。 パイロット研究で 1 年間に 50 人の患者を登録すると、3 年間で 140 人の患者の募集が実行可能であると判断されます。 さらに、私たちのセンターからのデータ (平均ピーク乳酸レベル 4.6、SD 2.4) に基づいて、50 人の患者のサンプルサイズにより、手術後 1 日目にピーク乳酸レベルの 50% の減少をアルファ (両側) で検出することができます。 0.05 および 0.9 乗の

統計分析: 人口統計学的およびベースラインの特性は、記述的な方法で分析されます。 治療の意図に基づいて、すべての結果変数を分析します。 一次有効性分析では、スチューデント t 検定を使用して、RIPC グループとコントロール グループの間で術後 1 日目の平均ピーク乳酸レベルを比較します。 パイロット研究の目的は、研究を実施することの安全性と実現可能性を評価することであり、そのため、データ (1 日目の最大乳酸レベルを除く) は記述的な方法で分析され、統計的推論の目的には使用されません。 分析は、将来のより大きなRCTのサンプルサイズの計算と傾向の確立を目的としてのみ行われます. すべての統計検定は、有意水準 0.05 の両側検定になります。 データは Stata (バージョン 10.0、Statacorp、Texas) で分析されます。

データ収集: すべての変数は、研究看護師によって紙の症例報告書に記録されます。 完了すると、データは匿名化されたコンピュータ データベースに転送されます。

要約すると、先天性心疾患の乳児の虚血再灌流障害を防ぐための優れた治療可能性を備えた、有望で簡単、低コスト、シンプルな方法 (RIPC) を研究する予定です。