Preacondicionamiento isquémico remoto pediátrico previo a cirugía cardíaca compleja (PREP)

El preacondicionamiento isquémico (IPC) se refiere al fenómeno en el que un breve evento de isquemia-reperfusión en un tejido/órgano puede dar como resultado una protección posterior contra un evento de isquemia-reperfusión más grave en ese tejido/órgano. Hay muchas descripciones de IPC en modelos animales. La protección ocurre en dos fases: temprano después de la CNI (<4 horas) y más tarde después de la CNI (24-72 horas). La protección es marcada, con reducción del tamaño de los infartos en cerebro y corazón del orden del 50% o más. La última fase brinda protección contra el infarto (daño letal por reperfusión) y el aturdimiento (disfunción miocárdica posisquémica), mientras que la fase temprana solo brinda protección contra el infarto. Los mecanismos de IPC se han dividido en 4 fases: insulto de precondicionamiento, sensores de estrés, transducción de señales y efectores de protección. El preacondicionamiento isquémico remoto (RIPC) se refiere al hallazgo de que un breve evento de isquemia-reperfusión en un tejido/órgano da como resultado una protección posterior contra un evento de isquemia-reperfusión más grave en un tejido/órgano diferente. Esto es ventajoso porque el tejido sometido al estímulo de preacondicionamiento puede ser más accesible y menos vulnerable que el órgano diana a proteger, como el cerebro o el corazón. Los estudios en animales han demostrado la eficacia de RIPC. Los mecanismos y el momento (fases temprana y tardía) parecen ser los mismos que para IPC. Hay varios estudios humanos adultos de IPC. Los estudios de IPC en adultos sometidos a cirugía de derivación coronaria han encontrado mejoras en los marcadores agudos de lesión miocárdica y función hemodinámica. Un metanálisis de 22 ensayos de IPC durante la cirugía cardíaca en adultos encontró una mejora significativa en las arritmias posoperatorias, los requisitos de inotrópicos y la estancia en la unidad de cuidados intensivos en el grupo de IPC. Hay estudios en adultos que muestran que la RIPC previene la lesión por isquemia-reperfusión. Actualmente, se están realizando 3 grandes ensayos controlados aleatorios (RCT) en adultos que investigan los efectos de RIPC después de la cirugía cardíaca y el accidente cerebrovascular. Hay seis estudios de RIPC en niños. En un estudio, 37 niños sometidos a cirugía cardíaca se asignaron al azar a RIPC inducida por isquemia de las extremidades inferiores con un manguito de presión arterial. Los niveles de troponina I y los requerimientos de inotrópicos fueron significativamente mayores en el grupo control frente al grupo RIPC. En otro estudio, los lactantes sometidos a reparación de comunicación interventricular se asignaron al azar para recibir RIPC 24 horas y 1 hora antes de la CEC. La liberación postoperatoria de citocinas y enzimas cardíacas se atenuó, hubo una mejor función pulmonar y cardíaca y no hubo efectos adversos. Un estudio en niños con defecto del tabique ventricular encontró que la RIPC temprana y el poscondicionamiento se asociaron con niveles más bajos de troponina I, creatinina quinasa y puntuación de inotrópicos posoperatorios. Un ECA reciente de niños sometidos a cirugía cardíaca encontró que la RIPC tardía se asoció con un péptido natriurético tipo B N-terminal más bajo, pero no hubo diferencias en los marcadores inflamatorios o la disfunción cardíaca. De manera similar, un ECA pequeño más reciente de RIPC no encontró ninguna diferencia en los niveles de troponina I u otros resultados a corto plazo. El ECA pediátrico de RIPC más grande realizado hasta la fecha involucró a 113 pacientes con la expectativa de que RIPC reduciría la incidencia de lesión renal aguda. Este estudio encontró solo una tendencia hacia una menor incidencia de lesión renal aguda en el grupo RIPC. La interpretación de la mayoría de estos estudios es difícil debido a las muestras pequeñas y los análisis múltiples y sin resultados primarios o secundarios preestablecidos. Las revisiones recientes sugieren que los estudios se realicen con un tamaño de muestra más grande.

Preocupaciones potenciales en niños: En roedores inmaduros, el preacondicionamiento con lipopolisacáridos o la privación de oxígeno-glucosa produce una lesión cerebral peor en la isquemia-reperfusión. Esto aumenta la posibilidad de daño por IPC en los recién nacidos. Esto es muy poco probable por las siguientes razones. En primer lugar, estos datos se aplican a los recién nacidos de <32 semanas de edad posconcepción. En segundo lugar, el lipopolisacárido protegió el cerebro cuando se administró 4 horas y 24 horas antes del evento isquémico. En tercer lugar, el preacondicionamiento hipóxico protege al cerebro inmaduro.

Inquietudes de seguridad: en base a la discusión anterior de las posibles preocupaciones y los estudios revisados, no anticipamos efectos adversos de RIPC. Las molestias durante la RIPC son leves y se tratarán con sedación si es necesario. Se ha demostrado que la dosis de midazolam administrada para este fin es segura.

Interferencia potencial con el preacondicionamiento: los estudios en animales han encontrado que los betabloqueantes, la sulfonilurea, la cafeína, la aminofilina, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la naloxona interfieren con la IPC. Los pacientes que toman cualquiera de estos medicamentos serán excluidos. Hay estudios que muestran que los anestésicos inhalatorios son agentes de precondicionamiento farmacológico. El mecanismo de acción involucra algunas de las mismas vías que IPC. Sin embargo, la respuesta a la IPC y al precondicionamiento anestésico involucra un subconjunto sustancial de genes únicos para cada estímulo de precondicionamiento. Los estudios de preacondicionamiento anestésico han encontrado resultados contradictorios que sugieren que el preacondicionamiento anestésico, si ocurre, es probable que sea mejorado por IPC. Además, en estudios clínicos con resultados prometedores discutidos anteriormente, se utilizaron anestésicos durante el procedimiento quirúrgico.

Objetivos: a) Demostrar la viabilidad del reclutamiento de pacientes para un ECA RIPC en nuestro centro; yb) determinar el efecto de RIPC en el curso postoperatorio temprano de los bebés después de la cirugía cardíaca. Nuestro objetivo es reclutar 4 pacientes/mes para un total de 50 pacientes en 1 año; esta tasa de reclutamiento haría factible un ensayo más grande.

Hipótesis: Tenemos la hipótesis de que a) el reclutamiento de pacientes objetivo será factible yb) la RIPC dará como resultado una reducción del 50 % en el nivel máximo de lactato en el día 1 después de la operación.

Diseño del estudio: Proponemos un ensayo piloto controlado aleatorio doble ciego.

La aleatorización se realizará mediante un programa informático para garantizar el ocultamiento de la asignación. Se asignará aleatoriamente un total de 50 pacientes en una proporción de 1:1 para recibir un estímulo o control RIPC (Sham-RIPC).

Medicamentos/intervenciones concomitantes: la solución de cardioplejía utilizada y la dosis de esteroides administrada en el quirófano se estandarizarán para minimizar la posibilidad de factores de confusión. Usaremos sevoflurano como agente de inhalación y registraremos la dosis y la duración en ambos brazos del estudio.

Variables de referencia: Para asegurarnos de que los grupos sean comparables y que los factores de riesgo conocidos estén igualmente distribuidos entre ambos grupos, registraremos lo siguiente: variables demográficas (sexo, edad gestacional, peso al nacer, peso al momento de la cirugía, edad al momento de la cirugía, años de nacimiento de la madre). escolaridad, nivel socioeconómico del padre); variables preoperatorias (diagnóstico cardíaco, cianosis preoperatoria (saturación de oxígeno <85 %), fisiología del corazón univentricular/biventricular, días con ventilación mecánica, puntuación inotrópica, Pa02 más baja, lactato más alto y déficit de base más alto); y variables intraoperatorias (nivel de lactato y nivel de troponina I antes de la CEC, duración de la anestesia inhalatoria, tiempo de CEC, tiempo de pinzamiento cruzado aórtico, uso de DHCA, duración de DHCA y re-CPB en el quirófano).

Procedimientos del estudio: cuando el paciente ingresa en el Stollery Children's Hospital y se establece la necesidad de una cirugía cardíaca con CEC, se evaluará a los pacientes para determinar su elegibilidad. Se solicitará el consentimiento informado por escrito. Después del consentimiento, se registrarán los datos demográficos del paciente y las variables de referencia. Los pacientes elegibles serán asignados al azar en una proporción de 1:1 al grupo de intervención o al grupo de control. La aleatorización se realizará mediante un programa informático en el Centro de Investigación y Coordinación de Epidemiología (EPICORE) para facilitar el procedimiento y garantizar el ocultamiento de la asignación. A medida que un paciente califica para el ensayo, se le asignará un número de estudio y un número de aleatorización.

Visita de seguimiento: Se programará una visita de seguimiento a los 2 años. Durante la visita de seguimiento, un psicólogo pediátrico certificado, que no sabrá si los pacientes fueron asignados al azar al grupo de intervención o de control, evaluará el resultado del desarrollo neurológico del sujeto en el sitio terciario de origen.

Enmascaramiento: Este es un estudio doble ciego. La enfermera de investigación cubrirá la parte inferior del cuerpo del sujeto con un paño, de modo que los demás no sepan si el manguito se está inflando alrededor o debajo de la pierna. Las únicas personas que conocerán la asignación de pacientes serán EPICOR y la enfermera de investigación que realiza la intervención.

Retiro del paciente: se puede retirar a un paciente del estudio si ocurre un evento adverso intolerable que se cree que está relacionado con la RIPC, si los padres del paciente desean que se retire a su hijo, o si los médicos que atienden al paciente o el sitio investigador cree que lo mejor para el paciente es retirarse.

Justificación del tamaño de la muestra: el resultado primario utilizado para determinar el tamaño de la muestra para un futuro ECA más grande es la puntuación compuesta cognitiva Bayley III 2 años después de la operación. La diferencia clínicamente importante mínima para la puntuación cognitiva de Bayley III es la mitad de una DE. Este es un tamaño de efecto medio que generalmente se considera que indica diferentes clases de resultados del paciente. El ensayo Boston Circulatory Arrest fue diseñado para detectar una diferencia de media desviación estándar en el cociente de inteligencia, y consideró que el déficit de 6,5 puntos detectado en el índice de desarrollo psicomotor de Bayley (43 % de una DE) era clínicamente significativo. Nuestros datos del CPTP muestran una puntuación cognitiva media de Bayley III de 91 con DE 16. Para detectar un aumento de 8 (media DE) puntos en la puntuación cognitiva media a los 2 años con un alfa de 0,05 y una potencia de 0,8, necesitamos 63 pacientes por grupo. En los estudios de cohorte del CPTP, las pérdidas durante el seguimiento han sido <2 % a los 2 años, y alrededor del 5 % de los recién nacidos elegibles cumplieron los criterios de exclusión en 2009. La pérdida durante el seguimiento es poco probable en estos pacientes porque necesitan visitas de seguimiento frecuentes con el cardiólogo pediátrico y los pediatras. Para tener en cuenta la pérdida durante el seguimiento y el retiro temprano del estudio, planeamos inscribir un total de 140 pacientes (70 pacientes en cada grupo) en el estudio futuro. El Stollery Children's Hospital es el centro de referencia para la cirugía cardíaca pediátrica en el oeste de Canadá; todos los recién nacidos que se someten a una cirugía cardíaca se transfieren al Stollery antes de la operación. El reclutamiento de 50 pacientes en 1 año en el estudio piloto determinaría que es factible el reclutamiento de 140 pacientes en 3 años. Además, según los datos de nuestro centro (nivel medio de lactato máximo 4,6, DE 2,4), un tamaño de muestra de 50 pacientes nos permitirá detectar una reducción del 50 % en el nivel máximo de lactato el día 1 después de la operación con un alfa (bilateral) de 0,05 y 0,9 de potencia.

Análisis estadístico: Las características demográficas y de referencia se analizarán mediante métodos descriptivos. Analizaremos todas las variables de resultado por intención de tratar. El análisis de eficacia principal comparará el nivel medio de lactato máximo en el día 1 después de la operación entre el grupo RIPC y el grupo de control utilizando la prueba t de Student. El propósito del estudio piloto es evaluar la seguridad y viabilidad de realizar el estudio y, como tal, los datos (excepto el nivel máximo de lactato en el día 1) se analizarán con métodos descriptivos y no se utilizarán con fines de inferencia estadística. El análisis se realizará solo con el fin de calcular el tamaño de la muestra para el futuro ECA más grande y para establecer tendencias. Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales con un nivel de significación de 0,05. Los datos se analizarán con Stata (versión 10.0, Statacorp, Texas).

Recopilación de datos: Todas las variables serán registradas en formularios de informe de casos en papel por la enfermera de investigación. Al finalizar, los datos se transferirán a una base de datos informática anónima.

En resumen: planeamos estudiar un método prometedor, fácil, de bajo costo y simple (RIPC) con un gran potencial terapéutico para prevenir la lesión por isquemia-reperfusión en lactantes con cardiopatías congénitas.