Pediatrische ischemische preconditionering op afstand voorafgaand aan complexe hartchirurgie (PREP)

Ischemische preconditionering (IPC) verwijst naar het fenomeen waarbij een korte ischemie-reperfusiegebeurtenis naar een weefsel/orgaan kan resulteren in daaropvolgende bescherming tegen een ernstiger ischemie-reperfusiegebeurtenis naar dat weefsel/orgaan. Er zijn veel beschrijvingen van IPC in diermodellen. Bescherming vindt plaats in twee fasen: vroeg na de IPC (<4 uur) en later na de IPC (24-72 uur). De bescherming is opmerkelijk, met een vermindering van de grootte van infarcten in de hersenen en het hart in de orde van grootte van 50% of meer. De latere fase biedt bescherming tegen infarct (dodelijk reperfusieletsel) en bedwelming (post-ischemische myocardiale disfunctie), terwijl de vroege fase alleen bescherming biedt tegen infarct. De mechanismen van IPC zijn onderverdeeld in 4 fasen: preconditionerende belediging, stresssensoren, signaaltransductie en effectoren van bescherming. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) verwijst naar de bevinding dat een korte ischemie-reperfusiegebeurtenis naar een weefsel/orgaan resulteert in daaropvolgende bescherming tegen een ernstiger ischemie-reperfusiegebeurtenis naar een ander weefsel/orgaan. Dit is voordelig omdat het weefsel dat wordt onderworpen aan de preconditioneringsstimulus toegankelijker en minder kwetsbaar kan zijn dan het te beschermen doelorgaan, zoals de hersenen of het hart. Dierstudies hebben de werkzaamheid van RIPC aangetoond. De mechanismen en timing (vroege en late fase) lijken hetzelfde te zijn als bij IPC. Er zijn verschillende volwassen humane studies van IPC. Studies van IPC bij volwassenen die een coronaire bypassoperatie hebben ondergaan, hebben verbeteringen gevonden in acute markers van myocardletsel en hemodynamische functie. Een meta-analyse van 22 onderzoeken naar IPC tijdens hartchirurgie bij volwassenen vond een significante verbetering in postoperatieve aritmieën, inotrope vereisten en verblijf op de intensive care in de IPC-groep. Er zijn onderzoeken bij volwassenen die aantonen dat RIPC ischemie-reperfusieletsel voorkomt. Momenteel zijn er 3 grote gerandomiseerde controlestudies (RCT's) voor volwassenen aan de gang waarin de effecten van RIPC na hartchirurgie en beroerte worden onderzocht. Er zijn zes onderzoeken naar RIPC bij kinderen. In één onderzoek werden 37 kinderen die een hartoperatie ondergingen gerandomiseerd naar RIPC geïnduceerd door ischemie van de onderste ledematen met een bloeddrukmanchet. De niveaus van troponine I en inotrope vereisten waren significant groter in de controlegroep versus de RIPC-groep. In een ander onderzoek werden baby's met herstel van ventrikelseptumdefect gerandomiseerd om RIPC 24 uur en 1 uur voor CPB te krijgen. De postoperatieve afgifte van cytokines en hartenzymen was verminderd, er was een betere long- en hartfunctie en er waren geen nadelige effecten. Een studie bij kinderen met ventrikelseptumdefect wees uit dat vroege RIPC en post-conditionering geassocieerd waren met lagere niveaus van troponine I, creatininekinase en inotroopscore na de operatie. Een recente RCT van kinderen die een hartoperatie ondergingen, vond dat late RIPC geassocieerd was met lager N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide, maar geen verschil in ontstekingsmarkers of hartdisfunctie. Evenzo vond een recentere kleine RCT van RIPC geen verschil in troponine I-spiegels of andere kortetermijnresultaten. Bij de grootste RIPC-pediatrische RCT die tot nu toe is uitgevoerd, waren 113 patiënten betrokken met de verwachting dat RIPC de incidentie van acuut nierletsel zou verminderen. Deze studie vond alleen een trend naar een lagere incidentie van acuut nierletsel in de RIPC-groep. De interpretatie van de meeste van deze onderzoeken is moeilijk vanwege de kleine steekproeven en meerdere analyses en zonder vooropgestelde primaire of secundaire uitkomsten. Recente beoordelingen suggereren dat studies met een grotere steekproefomvang moeten worden uitgevoerd.

Mogelijke problemen bij kinderen: Bij onvolgroeide knaagdieren leidt preconditionering met lipopolysaccharide of zuurstof-glucose-deprivatie tot erger hersenletsel bij ischemie-reperfusie. Dit verhoogt de mogelijkheid van schade door IPC bij pasgeborenen. Dit is zeer onwaarschijnlijk om de volgende redenen. Ten eerste zijn deze gegevens van toepassing op pasgeborenen <32 weken na de conceptie. Ten tweede beschermde lipopolysaccharide de hersenen wanneer het 4 uur en 24 uur voor de ischemische gebeurtenis werd toegediend. Ten derde is hypoxische preconditionering beschermend voor de onvolgroeide hersenen.

Veiligheidsproblemen: op basis van de bovenstaande bespreking van mogelijke problemen en de beoordeelde onderzoeken, verwachten we geen nadelige effecten van RIPC. Ongemak tijdens RIPC is mild en zal indien nodig worden behandeld met sedatie. De dosis midazolam die voor dit doel wordt gegeven, is veilig gebleken.

Potentiële interferentie met preconditionering: Dierstudies hebben aangetoond dat bètablokkers, sulfonylureumderivaten, cafeïne, aminofylline, angiotensine-converterend-enzymremmers en naloxon interfereren met IPC. Patiënten die een van deze medicijnen gebruiken, worden uitgesloten. Er zijn onderzoeken die aantonen dat inhalatie-anesthetica farmacologische preconditionerende middelen zijn. Het werkingsmechanisme omvat enkele van dezelfde routes als IPC. De reactie op IPC en anesthetische preconditionering omvat echter een substantiële subset van genen die uniek zijn voor elke preconditioneringsstimulus. Studies naar anesthetische preconditionering hebben tegenstrijdige resultaten gevonden die suggereren dat anesthetische preconditionering, als deze zich voordoet, waarschijnlijk zal worden verbeterd door IPC. Bovendien werden in klinische onderzoeken met veelbelovende resultaten die hierboven zijn besproken, anesthetica gebruikt tijdens de chirurgische ingreep.

Doelstellingen: a) De haalbaarheid aantonen van patiëntenwerving voor een RIPC RCT in ons centrum; en b) het effect van RIPC op het vroege postoperatieve beloop van zuigelingen na hartchirurgie bepalen. We streven ernaar om 4 patiënten/maand te werven voor een totaal van 50 patiënten in 1 jaar; dit wervingspercentage zou een grotere proef haalbaar maken.

Hypothese: We veronderstellen dat a) de beoogde rekrutering van patiënten haalbaar zal zijn, en b) RIPC zal resulteren in een 50% verlaging van het pieklactaatniveau op dag 1 postoperatief.

Studieopzet: We stellen een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde proef voor.

Randomisatie zal worden gedaan door een computerprogramma om de toewijzing te verbergen. In totaal worden 50 patiënten willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om een ​​RIPC-stimulus of -controle (sham-RIPC) te ontvangen.

Gelijktijdige medicatie/interventies: De gebruikte cardioplegie-oplossing en de dosis steroïden die in de operatiekamer worden gegeven, zullen worden gestandaardiseerd om de mogelijkheid van confounders te minimaliseren. We zullen Sevofluraan als inhalatiemiddel gebruiken en zullen de dosis en duur in beide onderzoeksarmen registreren.

Baseline-variabelen: om er zeker van te zijn dat de groepen vergelijkbaar zijn en dat bekende risicofactoren gelijkelijk over beide groepen zijn verdeeld, zullen we het volgende registreren: demografische variabelen (geslacht, zwangerschapsduur, geboortegewicht, gewicht bij operatie, leeftijd bij operatie, jaren moeder scholing, sociaaleconomische status vader); preoperatieve variabelen (hartdiagnose, cyanose preoperatief (zuurstofverzadiging <85%), enkelvoudige/biventriculaire hartfysiologie, dagen op mechanische beademing, inotroopscore, laagste Pa02, hoogste lactaat en hoogste basedeficiëntie); en intraoperatieve variabelen (lactaatniveau en troponine I-niveau vóór CPB, duur van inhalatie-anesthesie, CPB-tijd, aortakruisklemtijd, DHCA-gebruik, DHCA-duur en her-CPB in de operatiekamer).

Studieverloop: Wanneer de patiënt wordt opgenomen in het Stollery Kinderziekenhuis en de noodzaak van een hartoperatie met CPB wordt vastgesteld, wordt de patiënt gescreend op geschiktheid. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden gevraagd. Na toestemming worden de demografische gegevens van de patiënt en basislijnvariabelen vastgelegd. Geschikte patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan de interventiegroep of de controlegroep. Randomisatie zal worden gedaan door een computergebaseerd programma in het Epidemiology Coordinating and Research Centre (EPICORE) om de procedure te vergemakkelijken en om verberging van de toewijzing te garanderen. Als een patiënt in aanmerking komt voor het onderzoek, wordt een studienummer en een randomisatienummer toegewezen.

Vervolgbezoek: Een vervolgbezoek wordt gepland op de leeftijd van 2 jaar. Tijdens het follow-upbezoek zal een gediplomeerde kinderpsycholoog, die niet weet of de patiënten naar de interventie- of de controlegroep zijn gerandomiseerd, de neurologische uitkomst van de proefpersoon op de tertiaire plaats van oorsprong beoordelen.

Maskeren: Dit is een dubbelblind onderzoek. De onderzoeksverpleegkundige bedekt het onderlichaam van de proefpersoon met een laken, zodat anderen niet weten of de manchet rond of onder het been wordt opgeblazen. De enige mensen die de patiënttoewijzing kennen, zijn bij EPICOR en de onderzoeksverpleegkundige die de interventie uitvoert.

Patiëntterugtrekking: Een patiënt kan uit het onderzoek worden teruggetrokken als zich een onaanvaardbare bijwerking voordoet die verband houdt met de RIPC, als de ouder(s) van de patiënt wensen dat hun kind wordt teruggetrokken, of als de clinici die voor de patiënt of de locatie zorgen onderzoeker van mening is dat het in het belang van de patiënt is om zich terug te trekken.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: De primaire uitkomst die wordt gebruikt om de steekproefomvang voor een toekomstige grotere RCT te bepalen, is de Bayley III cognitieve samengestelde score 2 jaar na de operatie. Het minimale klinisch belangrijke verschil voor de Bayley III cognitieve score is een halve SD. Dit is een gemiddelde effectgrootte die gewoonlijk wordt beschouwd om verschillende klassen van patiëntuitkomsten aan te geven. De Boston Circulatory Arrest-studie was ontworpen om een ​​verschil van een halve standaarddeviatie in intelligentiequotiënt te detecteren, en beschouwde het gedetecteerde tekort van 6,5 punten in de Psychomotor Development Index van de Bayley (43% van een SD) als klinisch significant. Onze gegevens van de CPTP laten een gemiddelde Bayley III cognitieve score zien van 91 met SD 16. Om een ​​toename van 8 punten (een halve SD) in de gemiddelde cognitieve score na 2 jaar met een alfa van 0,05 en een power van 0,8 te detecteren, hebben we 63 patiënten per groep nodig. In de CPTP-cohortstudies was het verlies voor follow-up <2% na 2 jaar, en in 2009 voldeed ongeveer 5% van de in aanmerking komende pasgeborenen aan de uitsluitingscriteria. Loss to follow-up is onwaarschijnlijk bij deze patiënten omdat ze frequente follow-upbezoeken nodig hebben bij de kindercardioloog en kinderartsen. Om rekening te houden met verlies voor follow-up en vroegtijdige terugtrekking uit de studie, zijn we van plan om in totaal 140 patiënten (70 patiënten in elke groep) in de toekomstige studie op te nemen. Het Stollery Children's Hospital is het verwijzingscentrum voor pediatrische hartchirurgie in West-Canada, alle pasgeborenen die een hartoperatie ondergaan, worden preoperatief overgebracht naar het Stollery. De inschrijving van 50 patiënten in 1 jaar in de pilootstudie zou bepalen dat rekrutering van 140 patiënten in 3 jaar haalbaar is. Bovendien, op basis van gegevens van ons centrum (gemiddelde pieklactaatspiegel 4,6, SD 2,4) zal een steekproefomvang van 50 patiënten ons in staat stellen om een ​​vermindering van 50% van de pieklactaatspiegel te detecteren op dag 1 postoperatief met een alfa (tweezijdig) van 0,05 en 0,9 vermogen.

Statistische analyse: Demografische en basiskenmerken zullen worden geanalyseerd met behulp van beschrijvende methoden. We analyseren alle uitkomstvariabelen op intention-to-treat-basis. De primaire werkzaamheidsanalyse zal het gemiddelde pieklactaatniveau op dag 1 postoperatief vergelijken tussen de RIPC-groep en de controlegroep met behulp van de student-t-test. Het doel van de pilotstudie is om de veiligheid en haalbaarheid van het uitvoeren van de studie te beoordelen en als zodanig zullen de gegevens (behalve het pieklactaatniveau op dag 1) worden geanalyseerd met beschrijvende methoden en niet worden gebruikt voor statistische inferentiële doeleinden. De analyse wordt alleen uitgevoerd met het oog op de berekening van de steekproefomvang voor de toekomstige grotere RCT en om trends vast te stellen. Alle statistische tests zijn tweezijdig met een significantieniveau van 0,05. Gegevens worden geanalyseerd met Stata (versie 10.0, Statacorp, Texas).

Gegevensverzameling: Alle variabelen worden door de onderzoeksverpleegkundige op papieren casusrapportformulieren vastgelegd. Na voltooiing worden de gegevens overgebracht naar een geanonimiseerde computerdatabase.

Samenvattend: we zijn van plan een veelbelovende, gemakkelijke, goedkope en eenvoudige methode (RIPC) te bestuderen met een groot therapeutisch potentieel om ischemie-reperfusieletsel bij zuigelingen met een aangeboren hartaandoening te voorkomen.