복합 심장 수술 전 소아 원격 허혈성 사전 조절 (PREP)

IPC(Ischemic Preconditioning)는 조직/기관에 대한 짧은 허혈-재관류 사건이 그 조직/기관에 대한 더 심각한 허혈-재관류 사건으로부터 후속적인 보호를 초래할 수 있는 현상을 말합니다. 동물 모델에서 IPC에 대한 많은 설명이 있습니다. 보호는 IPC 초기(<4시간) 및 IPC 이후(24-72시간)의 두 단계로 이루어집니다. 뇌와 심장의 경색 크기가 50% 이상 감소하는 보호 기능이 표시됩니다. 후기 단계는 경색(치명적인 재관류 손상) 및 기절(허혈 후 심근 기능 장애)에 대한 보호를 제공하는 반면, 초기 단계는 경색에 대한 보호만 제공합니다. IPC의 메커니즘은 인설트 전처리, 스트레스 센서, 신호 변환 및 보호 이펙터의 4단계로 구분됩니다. 원격 허혈 전조건화(RIPC)는 조직/기관에 대한 짧은 허혈-재관류 사건이 다른 조직/기관에 대한 보다 심각한 허혈-재관류 사건으로부터 후속적인 보호를 초래한다는 발견을 의미합니다. 이것은 전조건화 자극을 받는 조직이 뇌나 심장과 같은 보호 대상 장기보다 접근하기 쉽고 덜 취약할 수 있기 때문에 유리합니다. 동물 연구에서 RIPC의 효능이 입증되었습니다. 메커니즘과 타이밍(초기 및 후기 단계)은 IPC와 동일한 것으로 보입니다. IPC에 대한 여러 성인 인간 연구가 있습니다. 관상동맥 우회로 수술을 받은 성인의 IPC에 대한 연구에서 심근 손상 및 혈역학 기능의 급성 지표가 개선된 것으로 나타났습니다. 성인의 심장 수술 중 IPC에 대한 22건의 임상시험에 대한 메타 분석에서는 IPC 그룹에서 수술 후 부정맥, 근수축 요구 사항 및 중환자실 체류에서 상당한 개선을 발견했습니다. RIPC가 허혈-재관류 손상을 예방한다는 것을 보여주는 성인 연구가 있습니다. 현재 심장 수술 및 뇌졸중 후 RIPC의 효과를 조사하는 3개의 대규모 성인 무작위 대조 시험(RCT)이 진행 중입니다. 어린이의 RIPC에 대한 6건의 연구가 있습니다. 한 연구에서 심장 수술을 받은 37명의 어린이가 혈압 커프가 있는 하지 허혈에 의해 유도된 RIPC에 무작위 배정되었습니다. 트로포닌 I 수준과 근수축 요구량은 RIPC 그룹에 비해 대조군에서 훨씬 더 컸습니다. 또 다른 연구에서 심실 중격 결손이 있는 영아는 CPB 24시간 및 1시간 전에 무작위로 RIPC를 받았습니다. 사이토카인과 심장 효소의 수술 후 방출이 약화되었고 폐와 심장 기능이 더 좋아졌으며 부작용이 없었습니다. 심실 중격 결손이 있는 어린이를 대상으로 한 연구에서 초기 RIPC 및 사후 컨디셔닝이 수술 후 낮은 수준의 트로포닌 I, 크레아티닌 키나아제 및 근수소 자극제 점수와 관련이 있음을 발견했습니다. 심장 수술을 받는 어린이의 최근 RCT는 후기 RIPC가 낮은 N-말단 프로-B형 나트륨 이뇨 펩티드와 관련이 있지만 염증 표지자 또는 심장 기능 장애에는 차이가 없음을 발견했습니다. 유사하게, 보다 최근의 RIPC의 소규모 RCT에서는 트로포닌 I 수준 또는 기타 단기 결과에서 어떠한 차이도 발견하지 못했습니다. 현재까지 수행된 가장 큰 RIPC 소아 RCT에는 RIPC가 급성 신장 손상의 발생률을 줄일 것이라는 기대를 가진 113명의 환자가 참여했습니다. 이 연구에서는 RIPC 그룹에서 급성 신장 손상 발생률이 낮은 경향만 발견했습니다. 이러한 연구의 대부분은 표본이 적고 다중 분석이 이루어지고 미리 명시된 1차 또는 2차 결과가 없기 때문에 해석이 어렵습니다. 최근 리뷰에서는 더 큰 샘플 크기로 연구를 수행할 것을 제안합니다.

어린이에 대한 잠재적 우려 사항: 미성숙 설치류에서 리포다당류 또는 산소-포도당 결핍으로 전처리하면 허혈-재관류 시 뇌 손상이 더 심해집니다. 이것은 신생아의 IPC로 인한 피해 가능성을 높입니다. 이것은 다음과 같은 이유로 매우 가능성이 낮습니다. 첫째, 이 데이터는 임신 후 32주 미만의 신생아에게 적용됩니다. 둘째, 리포폴리사카라이드는 허혈 사건 4시간 전과 24시간 전에 주어졌을 때 뇌를 보호했습니다. 셋째, 저산소 상태 전처리는 미성숙한 뇌를 보호합니다.

안전 문제: 잠재적인 문제에 대한 위의 논의와 검토된 연구를 기반으로 RIPC에서 부작용이 없을 것으로 예상합니다. RIPC 중 불편감은 경미하며 필요한 경우 진정제로 치료합니다. 이러한 목적으로 투여된 미다졸람의 용량은 안전한 것으로 나타났습니다.

사전 조절에 대한 잠재적 간섭: 동물 연구에서 베타 차단제, 설포닐우레아, 카페인, 아미노필린, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 날록손이 IPC를 방해하는 것으로 나타났습니다. 이러한 약물을 사용하는 환자는 제외됩니다. 흡입 마취제가 약리학적 전처리제임을 보여주는 연구가 있습니다. 작용 메커니즘은 IPC와 동일한 경로 중 일부를 포함합니다. 그러나 IPC 및 마취 전처리에 대한 반응에는 각 전처리 자극에 고유한 유전자의 상당한 하위 집합이 포함됩니다. 마취 사전 컨디셔닝에 대한 연구는 마취 사전 컨디셔닝이 발생하는 경우 IPC에 의해 강화될 가능성이 있음을 시사하는 상충되는 결과를 발견했습니다. 또한 위에서 논의한 유망한 결과를 가진 임상 연구에서 수술 과정 중에 마취제가 사용되었습니다.

목표: a) 우리 센터에서 RIPC RCT에 대한 환자 모집의 타당성을 입증합니다. b) 심장 수술 후 영아의 초기 수술 후 과정에 대한 RIPC의 영향을 결정합니다. 우리는 1년 동안 총 50명의 환자에 대해 월 4명의 환자를 모집하는 것을 목표로 합니다. 이 모집률은 더 큰 시험을 가능하게 만들 것입니다.

가설: 우리는 a) 목표 환자 모집이 가능할 것이고 b) RIPC가 수술 후 1일에 최대 젖산 수치를 50% 감소시킬 것이라는 가설을 세웁니다.

연구 설계: 파일럿 이중 맹검 무작위 통제 시험을 제안합니다.

무작위 배정은 할당 은폐를 보장하기 위해 컴퓨터 기반 프로그램에 의해 수행됩니다. 총 50명의 환자가 RIPC 자극 또는 대조군(sham-RIPC)을 받기 위해 1:1 비율로 무작위로 배정됩니다.

병용 약물/중재: 교란 요인의 가능성을 최소화하기 위해 사용되는 심정지 용액과 수술실에서 투여되는 스테로이드 용량을 표준화합니다. 우리는 Sevoflurane을 흡입제로 사용할 것이며 두 연구 부문에서 용량과 기간을 기록할 것입니다.

기준 변수: 그룹이 비교 가능하고 알려진 위험 요소가 두 그룹에 균등하게 분포되어 있는지 확인하기 위해 다음을 기록합니다. 학력, 아버지의 사회경제적 지위); 수술 전 변수(심장 진단, 수술 전 청색증(산소 포화도 <85%), 단일/양심실 심장 생리, 기계 환기 일수, 수축 촉진 점수, 최저 Pa02, 최고 젖산염 및 최고 염기 결핍); 및 수술 중 변수(CPB 전 젖산 수치 및 트로포닌 I 수치, 흡입 마취 기간, CPB 시간, 대동맥 교차 클램프 시간, DHCA 사용, DHCA 지속 시간 및 수술실의 재CPB).

연구 절차: 환자가 Stollery Children's Hospital에 입원하고 CPB를 사용한 심장 수술의 필요성이 확인되면 환자는 적격성 검사를 받게 됩니다. 서면 동의서를 요청할 것입니다. 동의 후 환자 인구 통계 및 기준 변수가 기록됩니다. 적격 환자는 1:1 비율로 중재군 또는 대조군에 무작위로 배정됩니다. 절차를 용이하게 하고 할당 은폐를 보장하기 위해 EPICORE(Epidemiology Coordinating and Research Center)의 컴퓨터 기반 프로그램에 의해 무작위화가 수행됩니다. 환자가 시험 자격이 되면 연구 번호와 무작위 번호가 지정됩니다.

후속 방문: 후속 방문은 2세에 예정됩니다. 후속 방문 동안 인증된 소아과 심리학자는 환자가 중재 또는 대조군에 무작위로 배정되었는지 알지 못하며 3차 기원 부위에서 피험자의 신경 발달 결과를 평가할 것입니다.

마스킹: 이것은 이중 맹검 연구입니다. 연구 간호사는 피험자의 하반신을 드레이프로 덮어 커프가 부풀어 오르는지 다리 아래에서 부풀어 오르는지 다른 사람이 알 수 없도록 합니다. 환자 할당을 알 수 있는 사람은 EPICOR와 개입을 수행하는 연구 간호사뿐입니다.

환자 탈퇴: RIPC와 관련된 것으로 생각되는 참을 수 없는 부작용이 발생하거나, 환자의 부모(들)가 자녀의 탈퇴를 원하거나, 환자 또는 현장을 돌보는 임상의가 연구에서 환자를 탈퇴할 수 있습니다. 연구자는 철회하는 것이 환자에게 최선의 이익이라고 생각합니다.

표본 크기 타당성: 향후 더 큰 RCT의 표본 크기를 결정하는 데 사용되는 주요 결과는 수술 후 2년 후의 Bayley III 인지 복합 점수입니다. Bayley III 인지 점수의 최소 임상적으로 중요한 차이는 SD의 절반입니다. 이것은 일반적으로 환자 결과의 다른 클래스를 나타내는 것으로 간주되는 중간 효과 크기입니다. Boston Circulatory Arrest 시험은 지능 지수에서 표준 편차의 절반의 차이를 감지하도록 설계되었으며 Bayley의 정신 운동 발달 지수(SD의 43%)에서 감지된 6.5점 결함이 임상적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. CPTP의 데이터는 평균 Bayley III 인지 점수 91, SD 16을 보여줍니다. 알파 0.05와 검정력 0.8로 평균 인지 점수에서 8(SD의 절반) 포인트 증가를 감지하려면 그룹당 63명의 환자가 필요합니다. CPTP 코호트 연구에서 추적관찰 소실률은 2년에 2% 미만이었으며 2009년에는 적격 신생아의 약 5%가 제외 기준을 충족했습니다. 소아 심장 전문의 및 소아과 의사와의 빈번한 후속 방문이 필요하기 때문에 이러한 환자의 경우 후속 조치 실패 가능성이 낮습니다. 후속 조치에 대한 손실과 연구의 조기 철회를 설명하기 위해 우리는 향후 연구에서 총 140명의 환자(각 그룹에 70명의 환자)를 등록할 계획입니다. Stollery 어린이 병원은 서부 캐나다의 소아 심장 수술 의뢰 센터로, 심장 수술을 받는 모든 신생아는 수술 전 Stollery로 이송됩니다. 파일럿 연구에서 1년 동안 50명의 환자를 등록하면 3년 동안 140명의 환자를 모집하는 것이 가능하다고 판단됩니다. 또한, 우리 센터의 데이터(평균 최대 젖산 수치 4.6, SD 2.4)를 기반으로 50명의 환자 샘플 크기를 통해 수술 후 1일에 알파(양면)로 최대 젖산 수치의 50% 감소를 감지할 수 있습니다. 0.05 및 0.9 승.

통계적 분석: 인구통계학적 및 기준선 특성을 서술적 방법으로 분석합니다. 치료 의도에 따라 모든 결과 변수를 분석합니다. 1차 효능 분석은 스튜던트-t 테스트를 사용하여 RIPC 그룹과 대조군 사이의 수술 후 1일째 평균 최대 젖산 수준을 비교할 것입니다. 파일럿 연구의 목적은 연구 수행의 안전성과 타당성을 평가하는 것이며, 이와 같은 데이터(1일째 최대 젖산 수준 제외)는 기술적인 방법으로 분석되며 통계적 추론 목적으로 사용되지 않습니다. 분석은 향후 더 큰 RCT에 대한 샘플 크기 계산과 추세 설정을 위한 목적으로만 수행됩니다. 모든 통계 테스트는 유의 수준이 0.05인 양면 테스트입니다. 데이터는 Stata(버전 10.0, Statacorp, Texas)로 분석됩니다.

데이터 수집: 모든 변수는 연구 간호사가 종이 사례 보고서 양식에 기록합니다. 완료되면 데이터는 익명화된 컴퓨터 데이터베이스로 전송됩니다.

요약: 우리는 선천성 심장병이 있는 영아의 허혈-재관류 손상을 예방하기 위해 큰 치료 잠재력을 가진 유망하고 쉽고 저렴하며 간단한 방법(RIPC)을 연구할 계획입니다.