Pré-condicionamento isquêmico remoto pediátrico prévio à cirurgia cardíaca complexa (PREP)

Pré-condicionamento isquêmico (IPC) refere-se ao fenômeno em que um breve evento de isquemia-reperfusão em um tecido/órgão pode resultar em proteção subsequente de um evento de isquemia-reperfusão mais grave nesse tecido/órgão. Existem muitas descrições de IPC em modelos animais. A proteção ocorre em duas fases: logo após o IPC (<4h) e posteriormente após o IPC (24-72h). A proteção é acentuada, com redução nos tamanhos de infarto no cérebro e no coração na ordem de 50% ou mais. A fase posterior fornece proteção contra infarto (lesão de reperfusão letal) e atordoamento (disfunção miocárdica pós-isquêmica), enquanto a fase inicial fornece proteção apenas contra infarto. Os mecanismos do IPC foram divididos em 4 fases: insulto de pré-condicionamento, sensores de estresse, transdução de sinal e efetores de proteção. O Pré-Condicionamento Isquêmico Remoto (CPIR) refere-se à constatação de que um breve evento de isquemia-reperfusão em um tecido/órgão resulta em proteção subsequente de um evento de isquemia-reperfusão mais grave em um tecido/órgão diferente. Isso é vantajoso porque o tecido submetido ao estímulo de pré-condicionamento pode ser mais acessível e menos vulnerável do que o órgão-alvo a ser protegido, como o cérebro ou o coração. Estudos em animais demonstraram a eficácia do RIPC. Os mecanismos e o tempo (fases inicial e tardia) parecem ser os mesmos do IPC. Existem vários estudos de IPC em humanos adultos. Estudos de IPC em adultos submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio encontraram melhorias nos marcadores agudos de lesão miocárdica e na função hemodinâmica. Uma meta-análise de 22 estudos de PCI durante cirurgia cardíaca em adultos encontrou uma melhora significativa nas arritmias pós-operatórias, necessidade de inotrópicos e permanência na unidade de terapia intensiva no grupo de PCI. Existem estudos em adultos mostrando que o CPIR previne a lesão de isquemia-reperfusão. Atualmente, três grandes estudos randomizados de controle (RCT) para adultos estão em andamento investigando os efeitos do RIPC após cirurgia cardíaca e acidente vascular cerebral. Existem seis estudos de RIPC em crianças. Em um estudo, 37 crianças submetidas a cirurgia cardíaca foram randomizadas para CPIR induzida por isquemia de membros inferiores com manguito de pressão arterial. Os níveis de troponina I e as necessidades de inotrópicos foram significativamente maiores no grupo controle versus o grupo RIPC. Em outro estudo, lactentes com correção de defeito do septo ventricular foram randomizados para receber RIPC 24 horas e 1 hora antes da CEC. A liberação pós-operatória de citocinas e enzimas cardíacas foi atenuada, houve melhora da função pulmonar e cardíaca e ausência de efeitos adversos. Um estudo em crianças com defeito do septo ventricular constatou que o PCIR precoce e o pós-condicionamento foram associados a níveis mais baixos de troponina I, creatinina quinase e escore inotrópico no pós-operatório. Um RCT recente de crianças submetidas a cirurgia cardíaca descobriu que o CPIR tardio estava associado a peptídeo natriurético N-terminal pró-tipo B mais baixo, mas sem diferença nos marcadores inflamatórios ou disfunção cardíaca. Da mesma forma, um pequeno RCT mais recente de RIPC não encontrou nenhuma diferença nos níveis de troponina I ou outros resultados de curto prazo. O maior ECR pediátrico RIPC realizado até o momento envolveu 113 pacientes com a expectativa de que o RIPC reduzisse a incidência de lesão renal aguda. Este estudo encontrou apenas uma tendência de menor incidência de lesão renal aguda no grupo CPIR. A interpretação da maioria desses estudos é difícil devido às pequenas amostras e análises múltiplas e sem desfechos primários ou secundários pré-definidos. Revisões recentes sugerem que estudos sejam feitos com um tamanho de amostra maior.

Preocupações potenciais em crianças: em roedores imaturos, o pré-condicionamento com lipopolissacarídeo ou privação de oxigênio-glicose resulta em pior lesão cerebral na isquemia-reperfusão. Isso aumenta a possibilidade de dano de IPC em recém-nascidos. Isso é muito improvável pelos seguintes motivos. Primeiro, esses dados se aplicam a recém-nascidos <32 semanas de idade pós-concepção. Em segundo lugar, o lipopolissacarídeo protegeu o cérebro quando administrado 4 horas e 24 horas antes do evento isquêmico. Em terceiro lugar, o pré-condicionamento hipóxico protege o cérebro imaturo.

Preocupações de segurança: com base na discussão acima sobre possíveis preocupações e nos estudos revisados, não prevemos nenhum efeito adverso do RIPC. O desconforto durante o CPIR é leve e será tratado com sedação, se necessário. A dose de midazolam administrada para esse fim tem se mostrado segura.

Interferência potencial com pré-condicionamento: Estudos em animais descobriram que betabloqueadores, sulfonilureia, cafeína, aminofilina, inibidores da enzima conversora de angiotensina e naloxona interferem no IPC. Pacientes em qualquer um desses medicamentos serão excluídos. Existem estudos mostrando que os anestésicos inalatórios são agentes farmacológicos de pré-condicionamento. O mecanismo de ação envolve algumas das mesmas vias do IPC. No entanto, a resposta ao IPC e ao pré-condicionamento anestésico envolve um subconjunto substancial de genes únicos para cada estímulo de pré-condicionamento. Estudos de pré-condicionamento anestésico encontraram resultados conflitantes, sugerindo que o pré-condicionamento anestésico, se ocorrer, provavelmente será intensificado pelo PCI. Além disso, em estudos clínicos com resultados promissores discutidos acima, foram utilizados anestésicos durante o procedimento cirúrgico.

Objetivos: a) Demonstrar a viabilidade do recrutamento de pacientes para um RCT RIPC em nosso centro; eb) determinar o efeito do CPIR no pós-operatório imediato de lactentes após cirurgia cardíaca. Nosso objetivo é recrutar 4 pacientes/mês para um total de 50 pacientes em 1 ano; esta taxa de recrutamento tornaria viável um estudo maior.

Hipótese: Nossa hipótese é que a) o recrutamento do paciente-alvo será viável eb) o RIPC resultará em uma redução de 50% no nível de pico de lactato no primeiro dia de pós-operatório.

Desenho do estudo: Propomos um estudo piloto duplo-cego randomizado controlado.

A randomização será feita por um programa baseado em computador para garantir a ocultação da alocação. Um total de 50 pacientes será designado aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber um estímulo RIPC ou controle (sham-RIPC).

Medicamentos/intervenções concomitantes: A solução de cardioplegia utilizada e a dose de esteroides administrada na sala de cirurgia serão padronizadas para minimizar a possibilidade de fatores de confusão. Usaremos o Sevoflurano como agente inalatório e registraremos a dose e a duração em ambos os braços do estudo.

Variáveis ​​de linha de base: Para garantir que os grupos sejam comparáveis ​​e que os fatores de risco conhecidos sejam igualmente distribuídos entre os dois grupos, registraremos o seguinte: variáveis ​​demográficas (sexo, idade gestacional, peso ao nascer, peso na cirurgia, idade na cirurgia, anos de vida da mãe escolaridade, situação socioeconômica do pai); variáveis ​​pré-operatórias (diagnóstico cardíaco, cianose pré-operatória (saturação de oxigênio <85%), fisiologia cardíaca única/biventricular, dias em ventilação mecânica, escore inotrópico, menor Pa02, maior lactato e maior déficit de base); e variáveis ​​intraoperatórias (níveis de lactato e troponina I antes da CEC, duração do anestésico inalatório, tempo de CEC, tempo de pinçamento aórtico, uso de DHCA, duração de DHCA e re-CEC na sala cirúrgica).

Procedimentos do estudo: Quando o paciente for internado no Stollery Children's Hospital e for estabelecida a necessidade de cirurgia cardíaca com CEC, os pacientes serão avaliados quanto à elegibilidade. O consentimento informado por escrito será solicitado. Após o consentimento, os dados demográficos do paciente e as variáveis ​​basais serão registrados. Os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para o grupo de intervenção ou o grupo de controle. A randomização será feita por um programa baseado em computador no Centro de Pesquisa e Coordenação de Epidemiologia (EPICORE) para facilitar o procedimento e garantir o sigilo da alocação. À medida que um paciente se qualifica para o estudo, um número de estudo e um número de randomização serão atribuídos.

Visita de acompanhamento: Uma visita de acompanhamento será agendada aos 2 anos de idade. Durante a visita de acompanhamento, um psicólogo pediátrico certificado e, que não saberá se os pacientes foram randomizados para a intervenção ou para o grupo de controle, avaliará o resultado do neurodesenvolvimento do sujeito no local terciário de origem.

Mascaramento: Este é um estudo duplo-cego. A enfermeira pesquisadora cobrirá a parte inferior do corpo do sujeito com uma cortina, de modo que outras pessoas não saibam se o manguito está sendo inflado ao redor ou sob a perna. As únicas pessoas que saberão a alocação do paciente estarão no EPICOR e a enfermeira pesquisadora realizando a intervenção.

Retirada do paciente: Um paciente pode ser retirado do estudo se ocorrer um evento adverso intolerável relacionado ao RIPC, se os pais do paciente desejarem que seu filho seja retirado ou se os médicos que cuidam do paciente ou do local investigador acredita que é do melhor interesse do paciente se retirar.

Justificativa do tamanho da amostra: O desfecho primário usado para determinar o tamanho da amostra para um RCT futuro maior é a pontuação composta cognitiva de Bayley III 2 anos após a cirurgia. A diferença clinicamente importante mínima para o escore cognitivo Bayley III é meio SD. Este é um tamanho de efeito médio geralmente considerado para indicar diferentes classes de resultado do paciente. O Boston Circulatory Arrest trial foi desenhado para detectar uma diferença de meio desvio padrão no quociente de inteligência, e considerou o déficit detectado de 6,5 pontos no Índice de Desenvolvimento Psicomotor de Bayley (43% de um DP) clinicamente significativo. Nossos dados do CPTP mostram uma pontuação cognitiva Bayley III média de 91 com SD 16. Para detectar um aumento de 8 pontos (meio DP) no escore cognitivo médio em 2 anos com um alfa de 0,05 e um poder de 0,8, precisamos de 63 pacientes por grupo. Nos estudos de coorte CPTP, a perda de acompanhamento foi <2% em 2 anos, e os critérios de exclusão foram atendidos por cerca de 5% dos recém-nascidos elegíveis em 2009. A perda de seguimento é improvável nesses pacientes porque eles precisam de visitas frequentes de acompanhamento com o cardiologista pediátrico e pediatras. Para contabilizar a perda de acompanhamento e a retirada precoce do estudo, planejamos inscrever um total de 140 pacientes (70 pacientes em cada grupo) no estudo futuro. O Stollery Children's Hospital é o centro de referência para cirurgia cardíaca pediátrica no oeste do Canadá, todos os recém-nascidos submetidos a cirurgia cardíaca são transferidos para o Stollery no pré-operatório. A inscrição de 50 pacientes em 1 ano no estudo piloto determinaria que o recrutamento de 140 pacientes em 3 anos é viável. Além disso, com base nos dados do nosso centro (nível médio de pico de lactato 4,6, SD 2,4), um tamanho de amostra de 50 pacientes nos permitirá detectar uma redução de 50% no nível de pico de lactato no dia 1 pós-operatório com um alfa (bilateral) de 0,05 e 0,9 de potência.

Análise Estatística: As características demográficas e de linha de base serão analisadas por métodos descritivos. Analisaremos todas as variáveis ​​de resultado com base na intenção de tratar. A análise de eficácia primária comparará o nível médio de pico de lactato no dia 1 pós-operatório entre o grupo RIPC e o grupo controle usando o teste t de Student. O objetivo do estudo piloto é avaliar a segurança e a viabilidade de conduzir o estudo e, como tal, os dados (exceto o pico do nível de lactato no dia 1) serão analisados ​​com métodos descritivos e não usados ​​para fins estatísticos inferenciais. A análise será feita apenas para fins de cálculo do tamanho da amostra para o futuro RCT maior e para estabelecer tendências. Todos os testes estatísticos serão bilaterais com nível de significância de 0,05. Os dados serão analisados ​​com Stata (versão 10.0, Statacorp, Texas).

Coleta de dados: Todas as variáveis ​​serão registradas em formulários de relatório de caso em papel pela enfermeira pesquisadora. Após a conclusão, os dados serão transferidos para um banco de dados de computador anônimo.

Em resumo: pretendemos estudar um método promissor, fácil, de baixo custo e simples (CPIR) com grande potencial terapêutico para prevenir lesão de isquemia-reperfusão em lactentes com cardiopatia congênita.