Pediatrisk fjern iskemisk prekondisjonering før kompleks hjertekirurgi (PREP)

Iskemisk prekondisjonering (IPC) refererer til fenomenet der en kort iskemi-reperfusjonshendelse til et vev/organ kan resultere i påfølgende beskyttelse mot en mer alvorlig iskemi-reperfusjonshendelse til det vevet/organet. Det er mange beskrivelser av IPC i dyremodeller. Beskyttelse skjer i to faser: tidlig etter IPC (<4 timer), og senere etter IPC (24-72 timer). Beskyttelsen er markert, med reduksjon i infarktstørrelser i hjerne og hjerte i størrelsesorden 50 % eller mer. Den senere fasen gir beskyttelse mot infarkt (dødelig reperfusjonsskade) og bedøvelse (post-iskemisk myokarddysfunksjon), mens den tidlige fasen kun gir beskyttelse mot infarkt. Mekanismene til IPC har blitt delt inn i 4 faser: prekondisjoneringsfornærmelse, stresssensorer, signaltransduksjon og beskyttelseseffektorer. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) refererer til funnet at en kort iskemi-reperfusjonshendelse til et vev/organ resulterer i påfølgende beskyttelse mot en mer alvorlig iskemi-reperfusjonshendelse til et annet vev/organ. Dette er fordelaktig fordi vevet som utsettes for prekondisjoneringsstimulus kan være mer tilgjengelig og mindre sårbart enn målorganet som skal beskyttes, slik som hjernen eller hjertet. Dyrestudier har vist effekten av RIPC. Mekanismene og timingen (tidlige og sene faser) ser ut til å være de samme som for IPC. Det er flere studier av voksne mennesker av IPC. Studier av IPC hos voksne som har koronar bypass-kirurgi har funnet forbedringer i akutte markører for myokardskade og hemodynamisk funksjon. En meta-analyse av 22 studier av IPC under hjertekirurgi hos voksne fant en signifikant forbedring i postoperative arytmier, inotrope krav og intensivavdelingsopphold i IPC-gruppen. Det er voksne studier som viser at RIPC forhindrer iskemi-reperfusjonsskade. For tiden pågår 3 store randomiserte kontrollstudier for voksne (RCT) som undersøker effekten av RIPC etter hjertekirurgi og hjerneslag. Det er seks studier av RIPC hos barn. I en studie ble 37 barn som hadde hjertekirurgi randomisert til RIPC indusert av iskemi i underekstremitetene med en blodtrykksmansjett. Nivåene av troponin I og inotrope krav var signifikant høyere i kontrollgruppen kontra RIPC-gruppen. I en annen studie ble spedbarn med reparasjon av ventrikkelseptumdefekt randomisert til å motta RIPC 24 timer og 1 time før CPB. Den postoperative frigjøringen av cytokiner og hjerteenzymer ble svekket, det var bedre lunge- og hjertefunksjon, og ingen bivirkninger. En studie på barn med ventrikkelseptumdefekt fant at tidlig RIPC og post-kondisjonering var assosiert med lavere nivåer av troponin I, kreatininkinase og inotrop score postoperativt. En nylig RCT av barn som gjennomgikk hjertekirurgi fant at sen RIPC var assosiert med lavere N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid, men ingen forskjell i inflammatoriske markører eller hjertedysfunksjon. På samme måte fant en nyere liten RCT av RIPC ingen forskjell i troponin I-nivåer eller andre kortsiktige utfall. Den største RIPC pediatriske RCT utført til dags dato involverte 113 pasienter med forventning om at RIPC ville redusere forekomsten av akutt nyreskade. Denne studien fant kun en trend mot lavere forekomst av akutt nyreskade i RIPC-gruppen. Tolkningen av de fleste av disse studiene er vanskelig på grunn av de små utvalgene, og flere analyser og uten presterte primære eller sekundære utfall. Nyere vurderinger foreslår at studier gjøres med en større utvalgsstørrelse.

Potensielle bekymringer hos barn: Hos umodne gnagere resulterer prekondisjonering med lipopolysakkarid eller oksygen-glukosemangel i verre hjerneskade ved iskemi-reperfusjon. Dette øker muligheten for skade fra IPC hos nyfødte. Dette er svært usannsynlig av følgende årsaker. For det første gjelder disse dataene for nyfødte <32 uker etter unnfangelsen. For det andre beskyttet lipopolysakkarid hjernen når det ble gitt 4 timer og 24 timer før den iskemiske hendelsen. For det tredje er hypoksisk prekondisjonering beskyttende for den umodne hjernen.

Sikkerhetsbekymringer: Basert på diskusjonen ovenfor av potensielle bekymringer, og studiene som er gjennomgått, forventer vi ingen bivirkninger fra RIPC. Ubehag under RIPC er mildt og vil bli behandlet med sedasjon om nødvendig. Dosen av midazolam gitt til dette formålet har vist seg å være trygg.

Potensiell interferens med prekondisjonering: Dyrestudier har funnet at betablokkere, sulfonylurea, koffein, aminofyllin, angiotensinkonverterende enzymhemmere og nalokson forstyrrer IPC. Pasienter på noen av disse legemidlene vil bli ekskludert. Det er studier som viser at inhalasjonsanestetika er farmakologiske prekondisjoneringsmidler. Virkningsmekanismen involverer noen av de samme banene som IPC. Imidlertid involverer responsen på IPC og anestetisk prekondisjonering en betydelig undergruppe av gener som er unike for hver prekondisjoneringsstimulus. Studier av anestesiprekondisjonering har funnet motstridende resultater som tyder på at anestesiprekondisjonering, hvis den forekommer, sannsynligvis vil bli forbedret av IPC. Videre, i kliniske studier med lovende resultater omtalt ovenfor, ble bedøvelsesmidler brukt under det kirurgiske inngrepet.

Mål: a) Å demonstrere gjennomførbarheten av pasientrekruttering til en RIPC RCT ved vårt senter; og b) bestemme effekten av RIPC på det tidlige postoperative forløpet til spedbarn etter hjertekirurgi. Vi har som mål å rekruttere 4 pasienter/måned for totalt 50 pasienter i løpet av 1 år; denne rekrutteringsraten ville gjøre en større prøveversjon gjennomførbar.

Hypotese: Vi antar at a) målpasientrekrutteringen vil være gjennomførbar, og b) RIPC vil resultere i en 50 % reduksjon i maksimalt laktatnivå på dag 1 postoperativt.

Studiedesign: Vi foreslår en pilotdobbelblind randomisert kontrollert studie.

Randomisering vil bli gjort av et databasert program for å sikre at allokering skjules. Totalt 50 pasienter vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for å motta en RIPC-stimulus eller kontroll (sham-RIPC).

Samtidige medisiner/intervensjoner: Kardioplegiløsningen som brukes, og dosen av steroider gitt på operasjonsstuen vil bli standardisert for å minimere muligheten for konfoundere. Vi vil bruke Sevofluran som et inhalasjonsmiddel, og vil registrere dose og varighet i begge studiearmene.

Baselinevariabler: For å være sikker på at gruppene er sammenlignbare og at kjente risikofaktorer er likt fordelt mellom begge grupper, vil vi registrere følgende: demografiske variabler (kjønn, svangerskapsalder, fødselsvekt, vekt ved operasjon, alder ved operasjon, mors år av skolegang, fars sosioøkonomiske status); preoperative variabler (hjertediagnose, cyanose preoperativt (oksygenmetning <85%), enkelt/biventrikulær hjertefysiologi, dager på mekanisk ventilasjon, inotrop score, laveste Pa02, høyeste laktat og høyeste baseunderskudd); og intraoperative variabler (laktatnivå og troponin I-nivå før CPB, varighet av inhalasjonsanestesi, CPB-tid, aortakryssklemmetid, DHCA-bruk, DHCA-varighet og re-CPB på operasjonssalen).

Studieprosedyrer: Når pasienten er innlagt ved Stollery barnesykehus og nødvendigheten av hjertekirurgi med CPB er fastslått, vil pasienter bli screenet for kvalifikasjon. Det vil bli spurt om skriftlig informert samtykke. Etter samtykke vil pasientdemografi og baselinevariabler bli registrert. Kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig fordelt i forholdet 1:1 til intervensjonsgruppen eller kontrollgruppen. Randomisering vil bli gjort av et databasert program ved Epidemiology Coordinating and Research Center (EPICORE) for å lette prosedyren og sikre tildelingsskjul. Etter hvert som en pasient kvalifiserer for forsøket, vil et studienummer og et randomiseringsnummer bli tildelt.

Oppfølgingsbesøk: Et oppfølgingsbesøk vil bli planlagt ved 2 års alder. Under oppfølgingsbesøket vil en sertifisert barnepsykolog, og som vil være uvitende om pasientene ble randomisert til intervensjonen eller kontrollgruppen, vurdere nevroutviklingsresultatet til pasienten på det tertiære opprinnelsesstedet.

Maskering: Dette er en dobbeltblind studie. Forskningssykepleieren vil dekke underkroppen av forsøkspersonen med en drapering, slik at om mansjetten blåses opp rundt eller under benet ikke er kjent av andre. De eneste som vil kjenne pasienttildelingen vil være hos EPICOR og forskningssykepleieren som utfører intervensjonen.

Pasientuttak: En pasient kan trekkes fra studien hvis det oppstår en utålelig uønsket hendelse som antas å være relatert til RIPC, hvis pasientens foreldre ønsker at barnet deres skal trekkes tilbake, eller hvis klinikerne som tar vare på pasienten eller stedet etterforskeren mener det er til det beste for pasienten å trekke seg.

Begrunnelse for prøvestørrelse: Det primære resultatet som brukes til å bestemme prøvestørrelsen for en fremtidig større RCT er Bayley III kognitive sammensatte score 2 år postoperativt. Den minimale klinisk viktige forskjellen for Bayley III kognitive poengsum er en halv SD. Dette er en middels effektstørrelse som vanligvis anses for å indikere ulike klasser av pasientutfall. Boston Circulatory Arrest-forsøket ble designet for å oppdage en forskjell på et halvt standardavvik i intelligenskvotient, og betraktet det påviste underskuddet på 6,5 poeng i psykomotorisk utviklingsindeks for Bayley (43 % av en SD) som klinisk signifikant. Våre data fra CPTP viser en gjennomsnittlig Bayley III kognitiv poengsum på 91 med SD 16. For å oppdage en økning på 8 (en halv SD) i gjennomsnittlig kognitiv skåre etter 2 år med en alfa på 0,05 og en styrke på 0,8, trenger vi 63 pasienter per gruppe. I CPTP-kohortstudiene har tap for oppfølging vært <2 % etter 2 år, og eksklusjonskriterier ble oppfylt av omtrent 5 % av kvalifiserte nyfødte i 2009. Tap for oppfølging er usannsynlig hos disse pasientene fordi de trenger hyppige oppfølgingsbesøk hos barnekardiolog og barneleger. For å ta høyde for tap ved oppfølging og tidlig tilbaketrekking fra studien planlegger vi å melde totalt 140 pasienter (70 pasienter i hver gruppe) i den fremtidige studien. Stollery Children's Hospital er henvisningssenteret for pediatrisk hjertekirurgi i Vest-Canada, alle nyfødte som har hjerteoperert blir overført til Stollery preoperativt. Registrering av 50 pasienter i løpet av 1 år i pilotstudien vil fastslå at rekruttering av 140 pasienter i løpet av 3 år er gjennomførbart. Basert på data fra vårt senter (gjennomsnittlig maksimal laktatnivå 4.6, SD 2.4) vil en prøvestørrelse på 50 pasienter tillate oss å oppdage en 50 % reduksjon i maksimal laktatnivå på dag 1 postoperativ med en alfa (tosidig) på 0,05 og 0,9 kraft.

Statistisk analyse: Demografiske og grunnlinjekarakteristikker vil bli analysert ved hjelp av beskrivende metoder. Vi vil analysere alle utfallsvariabler på grunnlag av intensjon å behandle. Den primære effektanalysen vil sammenligne det gjennomsnittlige maksimale laktatnivået på dag 1 postoperativt mellom RIPC-gruppen og kontrollgruppen ved bruk av student-t-test. Formålet med pilotstudien er å vurdere sikkerheten og gjennomførbarheten av å gjennomføre studien, og som sådan vil dataene (unntatt topplaktatnivået på dag 1) bli analysert med beskrivende metoder og ikke brukt til statistiske konklusjonsformål. Analyse vil bare bli gjort for å beregne prøvestørrelse for fremtidens større RCT og for å etablere trender. Alle statistiske tester vil være tosidige med 0,05 signifikansnivå. Data vil bli analysert med Stata (versjon 10.0, Statacorp, Texas).

Datainnsamling: Alle variabler vil bli registrert på papirkasusrapportskjemaer av forskningssykepleieren. Ved ferdigstillelse vil dataene bli overført til en anonymisert database.

Oppsummert: vi planlegger å studere en lovende, enkel, rimelig og enkel metode (RIPC) med stort terapeutisk potensial for å forhindre iskemi-reperfusjonsskade hos spedbarn med medfødt hjertesykdom.