Pædiatrisk fjern iskæmisk prækonditionering før kompleks hjertekirurgi (PREP)

Iskæmisk prækonditionering (IPC) refererer til det fænomen, hvor en kortvarig iskæmi-reperfusionsbegivenhed til et væv/organ kan resultere i efterfølgende beskyttelse mod en mere alvorlig iskæmi-reperfusionsbegivenhed til det pågældende væv/organ. Der er mange beskrivelser af IPC i dyremodeller. Beskyttelse sker i to faser: tidligt efter IPC (<4 timer) og senere efter IPC (24-72 timer). Beskyttelsen er markeret med reduktion af infarktstørrelser i hjerne og hjerte i størrelsesordenen 50 % eller mere. Den senere fase giver beskyttelse mod infarkt (letal reperfusionsskade) og bedøvelse (postiskæmisk myokardiedysfunktion), mens den tidlige fase kun giver beskyttelse mod infarkt. Mekanismerne for IPC er blevet opdelt i 4 faser: prækonditioneringsfornærmelse, stresssensorer, signaltransduktion og beskyttelseseffektorer. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) refererer til opdagelsen af, at en kort iskæmi-reperfusionsbegivenhed til et væv/organ resulterer i efterfølgende beskyttelse mod en mere alvorlig iskæmi-reperfusionsbegivenhed til et andet væv/organ. Dette er fordelagtigt, fordi det væv, der udsættes for prækonditioneringsstimulus, kan være mere tilgængeligt og mindre sårbart end målorganet, der skal beskyttes, såsom hjernen eller hjertet. Dyreforsøg har vist effektiviteten af ​​RIPC. Mekanismerne og timingen (tidlige og sene faser) ser ud til at være de samme som for IPC. Der er adskillige undersøgelser af voksne mennesker af IPC. Undersøgelser af IPC hos voksne med koronar bypass-operation har fundet forbedringer i akutte markører for myokardieskade og hæmodynamisk funktion. En meta-analyse af 22 forsøg med IPC under hjertekirurgi hos voksne fandt en signifikant forbedring af postoperative arytmier, inotrope krav og intensivafdelingsophold i IPC-gruppen. Der er voksne undersøgelser, der viser, at RIPC forhindrer iskæmi-reperfusionsskade. I øjeblikket er 3 store randomiserede kontrolforsøg (RCT) i gang, der undersøger virkningerne af RIPC efter hjertekirurgi og slagtilfælde. Der er seks undersøgelser af RIPC hos børn. I en undersøgelse blev 37 børn, der fik hjertekirurgi, randomiseret til RIPC induceret af iskæmi i underekstremiteterne med en blodtryksmanchet. Niveauerne af troponin I og inotrope krav var signifikant højere i kontrolgruppen i forhold til RIPC-gruppen. I en anden undersøgelse blev spædbørn med reparation af ventrikulær septaldefekt randomiseret til at modtage RIPC 24 timer og 1 time før CPB. Den postoperative frigivelse af cytokiner og hjerteenzymer var svækket, der var bedre lunge- og hjertefunktion og ingen bivirkninger. En undersøgelse af børn med ventrikulær septaldefekt viste, at tidlig RIPC og post-konditionering var forbundet med lavere niveauer af troponin I, kreatininkinase og inotrop score postoperativt. En nylig RCT af børn, der gennemgår hjertekirurgi, fandt, at sen RIPC var forbundet med lavere N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid, men ingen forskel i inflammatoriske markører eller hjertedysfunktion. Tilsvarende fandt en nyere lille RCT af RIPC ingen forskel i troponin I-niveauer eller andre kortsigtede resultater. Den hidtil største RIPC pædiatriske RCT involverede 113 patienter med forventning om, at RIPC ville reducere forekomsten af ​​akut nyreskade. Denne undersøgelse fandt kun en tendens til lavere forekomst af akut nyreskade i RIPC-gruppen. Fortolkningen af ​​de fleste af disse undersøgelser er vanskelig på grund af de små prøver og multiple analyser og uden forudsatte primære eller sekundære resultater. Nylige anmeldelser tyder på, at undersøgelser udføres med en større stikprøvestørrelse.

Potentielle bekymringer hos børn: Hos umodne gnavere resulterer prækonditionering med lipopolysaccharid eller oxygen-glucosemangel i værre hjerneskade ved iskæmi-reperfusion. Dette øger muligheden for skade fra IPC hos nyfødte. Dette er meget usandsynligt af følgende årsager. For det første gælder disse data for nyfødte <32 uger efter befrugtningen. For det andet beskyttede lipopolysaccharid hjernen, når det blev givet 4 timer og 24 timer før den iskæmiske hændelse. For det tredje er hypoxisk prækonditionering beskyttende for den umodne hjerne.

Sikkerhedsbekymringer: Baseret på ovenstående diskussion af potentielle bekymringer og de gennemgåede undersøgelser, forventer vi ingen negative virkninger fra RIPC. Ubehag under RIPC er mildt og vil blive behandlet med sedation om nødvendigt. Dosis af midazolam givet til dette formål har vist sig at være sikker.

Potentiel interferens med prækonditionering: Dyreforsøg har fundet, at betablokkere, sulfonylurinstof, koffein, aminofyllin, angiotensinkonverterende enzymhæmmere og naloxon interfererer med IPC. Patienter på nogen af ​​disse lægemidler vil blive udelukket. Der er undersøgelser, der viser, at inhalationsanæstetika er farmakologiske prækonditionerende midler. Virkningsmekanismen involverer nogle af de samme veje som IPC. Imidlertid involverer responsen på IPC og bedøvelsesprækonditionering en væsentlig delmængde af gener, der er unikke for hver prækonditioneringsstimulus. Undersøgelser af anæstetisk prækonditionering har fundet modstridende resultater, der tyder på, at anæstetisk prækonditionering, hvis den forekommer, sandsynligvis vil blive forbedret af IPC. I kliniske undersøgelser med lovende resultater diskuteret ovenfor, blev der desuden anvendt bedøvelsesmidler under den kirurgiske procedure.

Mål: a) At demonstrere gennemførligheden af ​​patientrekruttering til en RIPC RCT i vores center; og b) bestemme effekten af ​​RIPC på det tidlige postoperative forløb hos spædbørn efter hjertekirurgi. Vi sigter efter at rekruttere 4 patienter/måned til i alt 50 patienter på 1 år; denne rekrutteringsrate ville gøre et større forsøg muligt.

Hypotese: Vi antager, at a) den målrettede patientrekruttering vil være mulig, og b) RIPC vil resultere i en 50 % reduktion i det maksimale laktatniveau på dag 1 postoperativt.

Studiedesign: Vi foreslår et pilot dobbeltblindt randomiseret kontrolleret forsøg.

Randomisering vil blive udført af et computerbaseret program for at sikre tildelingsskjul. I alt 50 patienter vil blive tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold til at modtage en RIPC-stimulus eller kontrol (sham-RIPC).

Samtidig medicinering/interventioner: Den anvendte kardioplegiopløsning og dosis af steroider givet på operationsstuen vil blive standardiseret for at minimere muligheden for konfoundere. Vi vil bruge Sevofluran som et inhalationsmiddel og vil registrere dosis og varighed i begge undersøgelsesarme.

Baselinevariable: For at være sikker på, at grupperne er sammenlignelige, og at kendte risikofaktorer er ligeligt fordelt mellem begge grupper, vil vi registrere følgende: demografiske variabler (køn, gestationsalder, fødselsvægt, vægt ved operation, alder ved operation, mors år af skolegang, fars socioøkonomiske status); præoperative variabler (hjertediagnose, cyanose præoperativt (iltmætning <85%), enkelt/biventrikulær hjertefysiologi, dage på mekanisk ventilation, inotrop score, laveste Pa02, højeste laktat og højeste basedeficit); og intraoperative variabler (laktatniveau og troponin I-niveau før CPB, varighed af inhalationsbedøvelse, CPB-tid, aortakrydsklemmetid, DHCA-brug, DHCA-varighed og re-CPB på operationsstuen).

Undersøgelsesprocedurer: Når patienten er indlagt på Stollery Children's Hospital, og nødvendigheden af ​​hjertekirurgi med CPB er fastslået, vil patienter blive screenet for berettigelse. Der vil blive bedt om skriftligt informeret samtykke. Efter samtykke vil patientdemografi og baseline-variabler blive registreret. Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til interventionsgruppen eller kontrolgruppen. Randomisering vil blive udført af et computerbaseret program på Epidemiology Coordinating and Research Center (EPICORE) for at lette proceduren og for at sikre tildelingsskjul. Efterhånden som en patient kvalificerer sig til forsøget, vil et undersøgelsesnummer og et randomiseringsnummer blive tildelt.

Opfølgningsbesøg: Et opfølgningsbesøg vil blive planlagt i en alder af 2 år. Under opfølgningsbesøget vil en certificeret pædiatrisk psykolog, som vil være uvidende om, hvorvidt patienterne blev randomiseret til interventionen eller kontrolgruppen, vurdere patientens neuroudviklingsresultat på det tertiære oprindelsessted.

Maskering: Dette er en dobbeltblind undersøgelse. Forskningssygeplejersken vil dække underkroppen af ​​forsøgspersonen med et afdækning, så andre ikke ved om manchetten pustes op omkring eller under benet. De eneste personer, der kender patienttildelingen, vil være hos EPICOR og forskningssygeplejersken, der udfører interventionen.

Patienttilbagetrækning: En patient kan trækkes ud af undersøgelsen, hvis der opstår en uacceptabel bivirkning, der menes at være relateret til RIPC, hvis patientens forældre ønsker, at deres barn skal trækkes tilbage, eller hvis klinikerne tager sig af patienten eller stedet. investigator mener, at det er i patientens bedste interesse at trække sig tilbage.

Begrundelse for prøvestørrelse: Det primære resultat, der bruges til at bestemme prøvestørrelsen for en fremtidig større RCT, er Bayley III kognitive sammensatte score 2 år efter operationen. Den minimale klinisk vigtige forskel for Bayley III kognitive score er en halv SD. Dette er en medium effektstørrelse, der normalt anses for at angive forskellige klasser af patientudfald. Boston Circulatory Arrest-forsøget var designet til at detektere en forskel på en halv standardafvigelse i intelligenskvotient og anså det detekterede 6,5 point underskud i psykomotorisk udviklingsindeks for Bayley (43% af et SD) for klinisk signifikant. Vores data fra CPTP viser en gennemsnitlig Bayley III kognitiv score på 91 med SD 16. For at detektere en stigning på 8 (et halvt SD) point i den gennemsnitlige kognitive score efter 2 år med en alfa på 0,05 og en styrke på 0,8, har vi brug for 63 patienter pr. gruppe. I CPTP-kohorteundersøgelserne har tabet til opfølgning været <2 % efter 2 år, og eksklusionskriterier blev opfyldt af omkring 5 % af kvalificerede nyfødte i 2009. Tab til opfølgning er usandsynligt hos disse patienter, fordi de har brug for hyppige opfølgningsbesøg hos den pædiatriske kardiolog og børnelæger. For at tage højde for tab ved opfølgning og tidlig tilbagetrækning fra undersøgelsen planlægger vi at indskrive i alt 140 patienter (70 patienter i hver gruppe) i det fremtidige studie. Stollery Children's Hospital er henvisningscenter for pædiatrisk hjertekirurgi i det vestlige Canada, alle nyfødte, der får hjerteoperation, overføres til Stollery præoperativt. Indskrivningen af ​​50 patienter i løbet af 1 år i pilotstudiet ville afgøre, at rekruttering af 140 patienter på 3 år er mulig. Baseret på data fra vores center (gennemsnitligt maksimalt laktatniveau 4.6, SD 2.4) vil en stikprøvestørrelse på 50 patienter give os mulighed for at påvise en 50 % reduktion i maksimalt laktatniveau på dag 1 efter operationen med en alfa (tosidet) på 0,05 og 0,9 effekt.

Statistisk analyse: Demografiske karakteristika og baseline-karakteristika vil blive analyseret ved hjælp af beskrivende metoder. Vi vil analysere alle udfaldsvariabler på basis af intention to treat. Den primære effektivitetsanalyse vil sammenligne det gennemsnitlige maksimale laktatniveau på dag 1 postoperativt mellem RIPC-gruppen og kontrolgruppen ved hjælp af student-t-test. Formålet med pilotundersøgelsen er at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af ​​at udføre undersøgelsen, og som sådan vil dataene (undtagen det maksimale laktatniveau på dag 1) blive analyseret med beskrivende metoder og ikke brugt til statistiske konklusioner. Analyse vil kun blive udført med henblik på beregning af stikprøvestørrelse for den fremtidige større RCT og for at etablere tendenser. Alle statistiske test vil være tosidede med 0,05 signifikansniveau. Data vil blive analyseret med Stata (version 10.0, Statacorp, Texas).

Dataindsamling: Alle variabler vil blive registreret på papir-caserapportformularer af forskningssygeplejersken. Efter færdiggørelsen vil dataene blive overført til en anonymiseret computerdatabase.

Sammenfattende: vi planlægger at studere en lovende, nem, billig og enkel metode (RIPC) med stort terapeutisk potentiale til at forhindre iskæmi-reperfusionsskade hos spædbørn med medfødt hjertesygdom.