Préconditionnement ischémique à distance pédiatrique avant une chirurgie cardiaque complexe (PREP)

Le préconditionnement ischémique (IPC) fait référence au phénomène dans lequel un bref événement d'ischémie-reperfusion à un tissu/organe peut entraîner une protection ultérieure contre un événement d'ischémie-reperfusion plus grave à ce tissu/organe. Il existe de nombreuses descriptions de l'IPC dans les modèles animaux. La protection se produit en deux phases : tôt après l'IPC (<4h) et plus tard après l'IPC (24-72h). La protection est marquée, avec une réduction de la taille des infarctus dans le cerveau et le cœur de l'ordre de 50 % ou plus. La phase ultérieure offre une protection contre l'infarctus (lésion mortelle de reperfusion) et l'étourdissement (dysfonctionnement myocardique post-ischémique), tandis que la phase précoce offre une protection contre l'infarctus uniquement. Les mécanismes de l'IPC ont été divisés en 4 phases : l'insulte de préconditionnement, les capteurs de stress, la transduction du signal et les effecteurs de protection. Le préconditionnement ischémique à distance (RIPC) fait référence à la découverte qu'un bref événement d'ischémie-reperfusion à un tissu/organe entraîne une protection ultérieure contre un événement d'ischémie-reperfusion plus grave à un tissu/organe différent. Ceci est avantageux car le tissu soumis au stimulus de préconditionnement peut être plus accessible et moins vulnérable que l'organe cible à protéger, tel que le cerveau ou le cœur. Des études animales ont démontré l'efficacité du RIPC. Les mécanismes et le calendrier (phases précoces et tardives) semblent être les mêmes que pour l'IPC. Il existe plusieurs études sur l'IPC chez l'homme adulte. Des études sur la CPI chez des adultes subissant un pontage coronarien ont révélé des améliorations des marqueurs aigus de lésion myocardique et de la fonction hémodynamique. Une méta-analyse de 22 essais sur la CPI au cours d'une chirurgie cardiaque chez l'adulte a révélé une amélioration significative des arythmies postopératoires, des besoins en inotropes et du séjour en unité de soins intensifs dans le groupe CIP. Il existe des études chez l'adulte montrant que le RIPC prévient les lésions d'ischémie-reperfusion. Actuellement, 3 grands essais contrôlés randomisés (ECR) adultes sont en cours pour étudier les effets du RIPC après une chirurgie cardiaque et un accident vasculaire cérébral. Il existe six études sur le RIPC chez les enfants. Dans une étude, 37 enfants ayant subi une chirurgie cardiaque ont été randomisés pour recevoir une RIPC induite par une ischémie des membres inférieurs avec un brassard de tensiomètre. Les niveaux de besoins en troponine I et en inotropes étaient significativement plus élevés dans le groupe témoin par rapport au groupe RIPC. Dans une autre étude, des nourrissons ayant subi une réparation d'une communication interventriculaire ont été randomisés pour recevoir RIPC 24 heures et 1 heure avant la CEC. La libération postopératoire de cytokines et d'enzymes cardiaques a été atténuée, il y a eu une meilleure fonction pulmonaire et cardiaque et aucun effet indésirable. Une étude chez des enfants atteints d'une communication interventriculaire a révélé que le RIPC précoce et le post-conditionnement étaient associés à des niveaux inférieurs de troponine I, de créatinine kinase et de score inotrope postopératoire. Un récent ECR portant sur des enfants subissant une chirurgie cardiaque a révélé que la RIPC tardive était associée à un peptide natriurétique de type pro-B N-terminal inférieur, mais aucune différence dans les marqueurs inflammatoires ou le dysfonctionnement cardiaque. De même, un petit ECR plus récent de RIPC n'a trouvé aucune différence dans les niveaux de troponine I ou d'autres résultats à court terme. Le plus grand ECR pédiatrique RIPC réalisé à ce jour a impliqué 113 patients dans l'espoir que RIPC réduirait l'incidence des lésions rénales aiguës. Cette étude n'a trouvé qu'une tendance à la baisse de l'incidence des lésions rénales aiguës dans le groupe RIPC. L'interprétation de la plupart de ces études est difficile en raison de la petite taille des échantillons, des analyses multiples et de l'absence de résultats primaires ou secondaires préétablis. Des revues récentes suggèrent que des études soient menées avec un échantillon de plus grande taille.

Préoccupations potentielles chez les enfants : chez les rongeurs immatures, le préconditionnement avec des lipopolysaccharides ou la privation d'oxygène et de glucose entraîne une aggravation des lésions cérébrales lors de l'ischémie-reperfusion. Cela soulève la possibilité de dommages causés par la CIP chez les nouveau-nés. Ceci est très peu probable pour les raisons suivantes. Premièrement, ces données s'appliquent aux nouveau-nés à moins de 32 semaines d'âge après la conception. Deuxièmement, le lipopolysaccharide protégeait le cerveau lorsqu'il était administré 4 h et 24 h avant l'événement ischémique. Troisièmement, le préconditionnement hypoxique protège le cerveau immature.

Préoccupations en matière d'innocuité : sur la base de la discussion ci-dessus des préoccupations potentielles et des études examinées, nous ne prévoyons aucun effet indésirable du RIPC. L'inconfort pendant le RIPC est léger et sera traité avec une sédation si nécessaire. La dose de midazolam administrée à cette fin s'est avérée sans danger.

Interférence potentielle avec le préconditionnement : Des études animales ont montré que les bêta-bloquants, la sulfonylurée, la caféine, l'aminophylline, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et la naloxone interfèrent avec la CPI. Les patients prenant l'un de ces médicaments seront exclus. Il existe des études montrant que les anesthésiques par inhalation sont des agents de préconditionnement pharmacologiques. Le mécanisme d'action implique certaines des mêmes voies que l'IPC. Cependant, la réponse à l'IPC et au préconditionnement anesthésique implique un sous-ensemble substantiel de gènes uniques à chaque stimulus de préconditionnement. Des études sur le préconditionnement anesthésique ont trouvé des résultats contradictoires suggérant que le préconditionnement anesthésique, s'il se produit, est susceptible d'être amélioré par la CIP. De plus, dans les études cliniques avec des résultats prometteurs discutés ci-dessus, des anesthésiques ont été utilisés pendant l'intervention chirurgicale.

Objectifs : a) Démontrer la faisabilité du recrutement de patients pour un ECR RIPC dans notre centre ; et b) déterminer l'effet du RIPC sur le cours postopératoire précoce des nourrissons après une chirurgie cardiaque. Notre objectif est de recruter 4 patients/mois pour un total de 50 patients en 1 an ; ce taux de recrutement rendrait possible un essai plus important.

Hypothèse : Nous émettons l'hypothèse que a) le recrutement des patients cibles sera réalisable, et b) le RIPC entraînera une réduction de 50 % du pic de lactate au jour 1 après l'opération.

Conception de l'étude : Nous proposons un essai pilote contrôlé randomisé en double aveugle.

La randomisation sera effectuée par un programme informatique pour assurer la dissimulation de l'attribution. Un total de 50 patients seront assignés au hasard dans un rapport de 1:1 pour recevoir un stimulus ou un contrôle RIPC (sham-RIPC).

Médicaments/interventions concomitants : La solution de cardioplégie utilisée et la dose de stéroïdes administrée en salle d'opération seront normalisées afin de minimiser la possibilité de facteurs de confusion. Nous utiliserons le sévoflurane comme agent d'inhalation et enregistrerons la dose et la durée dans les deux bras de l'étude.

Variables de base : Pour être sûr que les groupes sont comparables et que les facteurs de risque connus sont également répartis entre les deux groupes, nous enregistrerons les éléments suivants : les variables démographiques (sexe, âge gestationnel, poids à la naissance, poids à la chirurgie, âge à la chirurgie, âge de la mère scolarité, statut socio-économique du père) ; variables préopératoires (diagnostic cardiaque, cyanose préopératoire (saturation en oxygène < 85 %), physiologie du cœur monoventriculaire/biventriculaire, jours sous ventilation mécanique, score inotrope, Pa02 la plus faible, lactate la plus élevée et déficit basique le plus élevé) ; et variables peropératoires (niveau de lactate et niveau de troponine I avant CPB, durée de l'anesthésie par inhalation, temps de CPB, temps de clampage croisé aortique, utilisation de DHCA, durée de DHCA et re-CPB en salle d'opération).

Procédures de l'étude : lorsque le patient est admis à l'hôpital pour enfants de Stollery et que la nécessité d'une chirurgie cardiaque avec CPB est établie, les patients seront sélectionnés pour leur éligibilité. Un consentement éclairé écrit sera demandé. Après consentement, les données démographiques du patient et les variables de base seront enregistrées. Les patients éligibles seront assignés au hasard dans un rapport de 1:1 au groupe d'intervention ou au groupe témoin. La randomisation sera effectuée par un programme informatique au Centre de coordination et de recherche en épidémiologie (EPICORE) pour faciliter la procédure et assurer la dissimulation de l'attribution. Lorsqu'un patient se qualifie pour l'essai, un numéro d'étude et un numéro de randomisation lui seront attribués.

Visite de suivi : Une visite de suivi sera prévue à l'âge de 2 ans. Au cours de la visite de suivi, un psychologue pédiatrique certifié et, qui ne saura pas si les patients ont été randomisés dans l'intervention ou dans le groupe témoin, évaluera les résultats neurodéveloppementaux du sujet au niveau du site tertiaire d'origine.

Masquage : Il s'agit d'une étude en double aveugle. L'infirmière de recherche couvrira le bas du corps du sujet avec un drap, de sorte que les autres ne sachent pas si le brassard est gonflé autour ou sous la jambe. Les seules personnes qui connaîtront l'affectation des patients seront à EPICOR et l'infirmière de recherche réalisant l'intervention.

Retrait du patient : un patient peut être retiré de l'étude si un événement indésirable intolérable que l'on pense être lié au RIPC se produit, si le ou les parents du patient souhaitent que leur enfant soit retiré, ou si les cliniciens qui s'occupent du patient ou du site l'investigateur pense qu'il est dans l'intérêt du patient de se retirer.

Justification de la taille de l'échantillon : le critère de jugement principal utilisé pour déterminer la taille de l'échantillon pour un futur ECR plus important est le score composite cognitif de Bayley III 2 ans après l'opération. La différence minimale cliniquement importante pour le score cognitif de Bayley III est d'un demi-écart-type. Il s'agit d'une taille d'effet moyenne généralement considérée comme indiquant différentes catégories de résultats pour les patients. L'essai Boston Circulatory Arrest a été conçu pour détecter une différence d'un demi-écart type dans le quotient intellectuel et a considéré que le déficit détecté de 6,5 points dans l'indice de développement psychomoteur de Bayley (43 % d'un ET) était cliniquement significatif. Nos données du CPTP montrent un score cognitif Bayley III moyen de 91 avec SD 16. Pour détecter une augmentation de 8 (un demi-ET) point du score cognitif moyen à 2 ans avec un alpha de 0,05 et une puissance de 0,8, nous avons besoin de 63 patients par groupe. Dans les études de cohorte du CPTP, les perdus de vue ont été < 2 % à 2 ans, et les critères d'exclusion ont été remplis par environ 5 % des nouveau-nés éligibles en 2009. La perte de suivi est peu probable chez ces patients car ils ont besoin de fréquentes visites de suivi avec le cardiologue pédiatrique et les pédiatres. Pour tenir compte de la perte de suivi et du retrait précoce de l'étude, nous prévoyons d'inscrire un total de 140 patients (70 patients dans chaque groupe) dans la future étude. Le Stollery Children's Hospital est le centre de référence pour la chirurgie cardiaque pédiatrique dans l'Ouest canadien, tous les nouveau-nés subissant une chirurgie cardiaque sont transférés au Stollery en préopératoire. Le recrutement de 50 patients en 1 an dans l'étude pilote déterminerait que le recrutement de 140 patients en 3 ans est faisable. De plus, sur la base des données de notre centre (niveau moyen de lactate maximal 4,6, SD 2,4), un échantillon de 50 patients nous permettra de détecter une réduction de 50 % du niveau maximal de lactate au jour 1 post-opératoire avec un alpha (bilatéral) de puissance 0,05 et 0,9.

Analyse statistique : Les caractéristiques démographiques et de base seront analysées par des méthodes descriptives. Nous analyserons toutes les variables de résultats sur la base de l'intention de traiter. L'analyse d'efficacité primaire comparera le niveau moyen de pic de lactate au jour 1 après l'opération entre le groupe RIPC et le groupe témoin à l'aide du test Student-t. Le but de l'étude pilote est d'évaluer la sécurité et la faisabilité de la réalisation de l'étude et, à ce titre, les données (à l'exception du niveau maximal de lactate au jour 1) seront analysées avec des méthodes descriptives et non utilisées à des fins d'inférence statistique. L'analyse sera effectuée uniquement aux fins du calcul de la taille de l'échantillon pour le futur ECR plus important et pour établir des tendances. Tous les tests statistiques seront bilatéraux avec un niveau de signification de 0,05. Les données seront analysées avec Stata (version 10.0, Statacorp, Texas).

Collecte des données : Toutes les variables seront enregistrées sur des formulaires papier de rapport de cas par l'infirmière de recherche. Une fois terminées, les données seront transférées dans une base de données informatique anonymisée.

En résumé : nous prévoyons d'étudier une méthode prometteuse, facile, peu coûteuse et simple (RIPC) avec un grand potentiel thérapeutique pour prévenir les lésions d'ischémie-reperfusion chez les nourrissons atteints de cardiopathie congénitale.