Dětské vzdálené ischemické předkondicionování před komplexní kardiochirurgií (PREP)

Ischemická preconditioning (IPC) se týká jevu, kdy krátká ischemicko-reperfuzní událost do tkáně/orgánu může vést k následné ochraně před závažnější ischemicko-reperfuzní událostí do dané tkáně/orgánu. Existuje mnoho popisů IPC ve zvířecích modelech. Ochrana probíhá ve dvou fázích: brzy po IPC (< 4 hodiny) a později po IPC (24-72 hodin). Ochrana je výrazná, se snížením velikosti infarktu v mozku a srdci řádově o 50 % nebo více. Pozdější fáze poskytuje ochranu před infarktem (letální reperfuzní poškození) a omráčením (postischemická dysfunkce myokardu), zatímco časná fáze poskytuje ochranu pouze před infarktem. Mechanismy IPC byly rozděleny do 4 fází: předkondicionační inzult, senzory stresu, přenos signálu a efektory ochrany. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) se týká zjištění, že krátká ischemicko-reperfuzní událost do tkáně/orgánu vede k následné ochraně před závažnější ischemicko-reperfuzní událostí do jiné tkáně/orgánu. To je výhodné, protože tkáň vystavená předběžnému stimulu může být přístupnější a méně zranitelná než cílový orgán, který má být chráněn, jako je mozek nebo srdce. Studie na zvířatech prokázaly účinnost RIPC. Mechanismy a načasování (rané a pozdní fáze) se zdají být stejné jako u IPC. Existuje několik studií IPC u dospělých. Studie IPC u dospělých po operaci koronárního bypassu zjistily zlepšení akutních markerů poškození myokardu a hemodynamických funkcí. Metaanalýza 22 studií IPC během kardiochirurgie u dospělých zjistila významné zlepšení pooperačních arytmií, požadavků na inotropii a pobytu na jednotce intenzivní péče ve skupině IPC. Existují studie pro dospělé, které ukazují, že RIPC zabraňuje ischemicko-reperfuznímu poškození. V současné době probíhají 3 velké randomizované kontrolní studie pro dospělé (RCT), které zkoumají účinky RIPC po operaci srdce a cévní mozkové příhodě. Existuje šest studií RIPC u dětí. V jedné studii bylo 37 dětí s kardiochirurgickým výkonem randomizováno k RIPC indukovanému ischemií dolních končetin pomocí manžety na měření krevního tlaku. Hladiny troponinu I a požadavky na inotrop byly významně vyšší v kontrolní skupině oproti skupině RIPC. V jiné studii byli kojenci s opravou defektu ventrikulárního septa randomizováni k podání RIPC 24 hodin a 1 hodinu před CPB. Pooperační uvolňování cytokinů a srdečních enzymů bylo utlumeno, došlo k lepší funkci plic a srdce a bez nežádoucích účinků. Studie u dětí s defektem komorového septa zjistila, že časné RIPC a postkondicionování byly spojeny s nižšími hladinami troponinu I, kreatininkinázy a inotropního skóre po operaci. Nedávná RCT dětí podstupujících srdeční operaci zjistila, že pozdní RIPC bylo spojeno s nižším N-terminálním pro-B-typ natriuretickým peptidem, ale žádný rozdíl v zánětlivých markerech nebo srdeční dysfunkci. Podobně novější malá RCT RIPC nenalezla žádný rozdíl v hladinách troponinu I ani v jiných krátkodobých výsledcích. Největší dosud provedená RIPC pediatrická RCT zahrnovala 113 pacientů s očekáváním, že RIPC sníží výskyt akutního poškození ledvin. Tato studie zjistila pouze trend k nižší incidenci akutního poškození ledvin ve skupině RIPC. Interpretace většiny těchto studií je obtížná kvůli malým vzorkům a četným analýzám a bez předem stanovených primárních nebo sekundárních výsledků. Nedávné recenze naznačují, že studie by měly být provedeny s větší velikostí vzorku.

Možné obavy u dětí: U nezralých hlodavců vede předkondicionování lipopolysacharidem nebo nedostatek kyslíku a glukózy k horšímu poškození mozku při ischemii-reperfuzi. To zvyšuje možnost poškození IPC u novorozenců. To je velmi nepravděpodobné z následujících důvodů. Za prvé, tyto údaje platí pro novorozence ve věku < 32 týdnů po početí. Za druhé, lipopolysacharid chránil mozek, když byl podán 4 hodiny a 24 hodin před ischemickou příhodou. Za třetí, hypoxické předkondicionování chrání nezralý mozek.

Bezpečnostní obavy: Na základě výše uvedené diskuse o potenciálních obavách a přezkoumání studií neočekáváme žádné nepříznivé účinky RIPC. Nepohodlí během RIPC je mírné a v případě potřeby bude léčeno sedací. Dávka midazolamu podávaná za tímto účelem se ukázala jako bezpečná.

Potenciální interference s předkondicionováním: Studie na zvířatech zjistily, že beta-blokátory, sulfonylmočovina, kofein, aminofylin, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a naloxon interferují s IPC. Pacienti užívající některý z těchto léků budou vyloučeni. Existují studie, které dokazují, že inhalační anestetika jsou farmakologická předkondicionační činidla. Mechanismus účinku zahrnuje některé ze stejných drah jako IPC. Nicméně odezva na IPC a anestetické předkondicionování zahrnuje podstatnou podskupinu genů jedinečných pro každý předkondicionační stimul. Studie anestetického předběžného kondicionování nalezly protichůdné výsledky, které naznačují, že pokud k anestetickému předběžnému kondicionování dojde, bude pravděpodobně pomocí IPC zesíleno. Navíc v klinických studiích se slibnými výsledky diskutovanými výše byla během chirurgického zákroku použita anestetika.

Cíle: a) Prokázat proveditelnost náboru pacientů do RIPC RCT v našem centru; a b) stanovení účinku RIPC na časný pooperační průběh kojenců po srdeční operaci. Naším cílem je získat 4 pacienty/měsíc na celkem 50 pacientů za 1 rok; tato míra náboru by umožnila větší zkoušku.

Hypotéza: Předpokládáme, že a) nábor cílového pacienta bude proveditelný ab) RIPC povede k 50% snížení maximální hladiny laktátu 1. den po operaci.

Návrh studie: Navrhujeme pilotní dvojitě slepou randomizovanou kontrolovanou studii.

Randomizace bude provedena počítačovým programem, aby bylo zajištěno utajení přidělení. Celkem 50 pacientů bude náhodně rozděleno v poměru 1:1 pro příjem RIPC stimulu nebo kontroly (sham-RIPC).

Souběžná medikace/intervence: Použitý kardioplegický roztok a dávka steroidů podávaná na operačním sále budou standardizovány, aby se minimalizovala možnost zmatků. Použijeme Sevofluran jako inhalační látku a zaznamenáme dávku a dobu trvání v obou ramenech studie.

Výchozí proměnné: Abychom měli jistotu, že skupiny jsou srovnatelné a že známé rizikové faktory jsou rovnoměrně rozloženy mezi obě skupiny, zaznamenáme následující: demografické proměnné (pohlaví, gestační věk, porodní hmotnost, hmotnost při operaci, věk při operaci, roky matky školní docházka, socioekonomický status otce); předoperační proměnné (kardiální diagnóza, předoperační cyanóza (saturace kyslíkem <85 %), fyziologie jednoho/biventrikulárního srdce, dny na mechanické ventilaci, skóre inotropu, nejnižší Pa02, nejvyšší laktát a nejvyšší deficit bazí); a intraoperační proměnné (hladina laktátu a hladina troponinu I před CPB, trvání inhalačního anestetika, doba CPB, doba křížové svorky aorty, použití DHCA, trvání DHCA a re-CPB na operačním sále).

Postupy studie: Když je pacient přijat do dětské nemocnice Stollery a je prokázána nutnost operace srdce s CPB, budou pacienti podrobeni screeningu na způsobilost. Bude vyžadován písemný informovaný souhlas. Po souhlasu budou zaznamenány demografické údaje pacienta a výchozí proměnné. Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 do intervenční skupiny nebo kontrolní skupiny. Randomizace bude provedena pomocí počítačového programu v Epidemiologickém koordinačním a výzkumném centru (EPICORE), aby se usnadnil postup a zajistilo se utajení přidělení. Jakmile se pacient kvalifikuje pro studii, bude mu přiděleno číslo studie a číslo randomizace.

Následná návštěva: Následná návštěva bude naplánována ve věku 2 let. Během následné návštěvy certifikovaný dětský psycholog, který nebude vědět, zda byli pacienti randomizováni do intervenční nebo kontrolní skupiny, zhodnotí neurovývojový výsledek subjektu v terciárním místě původu.

Maskování: Toto je dvojitě slepá studie. Výzkumná sestra zakryje spodní část těla subjektu rouškou, takže ostatní nebudou vědět, zda se manžeta nafukuje kolem nohy nebo pod ní. Jediní lidé, kteří budou znát přidělení pacientů, budou v EPICOR a výzkumná sestra provádějící intervenci.

Stažení pacienta: Pacient může být ze studie vyřazen, pokud se vyskytne netolerovatelná nežádoucí příhoda, o níž se předpokládá, že souvisí s RIPC, pokud si rodiče pacienta přejí, aby bylo jejich dítě odebráno, nebo pokud lékaři pečující o pacienta nebo místo vyšetřovatel se domnívá, že je v nejlepším zájmu pacienta odstoupit.

Zdůvodnění velikosti vzorku: Primárním výsledkem používaným k určení velikosti vzorku pro budoucí větší RCT je kognitivní kompozitní skóre Bayley III 2 roky po operaci. Minimální klinicky významný rozdíl pro Bayley III kognitivní skóre je polovina SD. Jedná se o střední velikost účinku, která se obvykle považuje za ukazatel různých tříd výsledků u pacienta. Studie Boston Circulatory Arrest byla navržena tak, aby detekovala rozdíl poloviny standardní odchylky v inteligenčním kvocientu a považovala detekovaný 6,5 bodový deficit v indexu psychomotorického rozvoje Bayleyho (43 % SD) za klinicky významný. Naše data z CPTP ukazují průměrné kognitivní skóre Bayley III 91 s SD 16. K detekci 8 (půl SD) bodu zvýšení průměrného kognitivního skóre po 2 letech s alfa 0,05 a mocninou 0,8 potřebujeme 63 pacientů na skupinu. V kohortových studiích CPTP byla ztráta sledování < 2 % po 2 letech a vylučovací kritéria splnilo v roce 2009 asi 5 % způsobilých novorozenců. Ztráta sledování je u těchto pacientů nepravděpodobná, protože potřebují časté následné návštěvy u dětského kardiologa a pediatrů. Abychom zohlednili ztrátu při sledování a předčasné vyřazení ze studie, plánujeme do budoucí studie zařadit celkem 140 pacientů (70 pacientů v každé skupině). Stollery Children's Hospital je referenční centrum pro dětskou kardiochirurgii v západní Kanadě, všichni novorozenci po operaci srdce jsou předoperačně převezeni do Stollery. Zařazení 50 pacientů za 1 rok do pilotní studie by určilo, že nábor 140 pacientů za 3 roky je proveditelný. Navíc na základě údajů z našeho centra (průměrná maximální hladina laktátu 4,6, SD 2,4) nám velikost vzorku 50 pacientů umožní detekovat 50% snížení maximální hladiny laktátu v den 1 po operaci s alfa (oboustranným) o výkonu 0,05 a 0,9.

Statistická analýza: Demografické a základní charakteristiky budou analyzovány deskriptivními metodami. Budeme analyzovat všechny výsledné proměnné na základě záměru léčit. Primární analýza účinnosti porovná průměrnou maximální hladinu laktátu v den 1 po operaci mezi skupinou RIPC a kontrolní skupinou pomocí Student-t testu. Účelem pilotní studie je posoudit bezpečnost a proveditelnost provedení studie a jako taková budou data (kromě maximální hladiny laktátu v den 1) analyzována deskriptivními metodami a nebudou použita pro účely statistického vyvozování. Analýza bude provedena pouze pro účely výpočtu velikosti vzorku pro budoucí větší RCT a pro stanovení trendů. Všechny statistické testy budou oboustranné s hladinou významnosti 0,05. Data budou analyzována pomocí Stata (verze 10.0, Statacorp, Texas).

Sběr dat: Všechny proměnné budou výzkumnou sestrou zaznamenávat na papírové formuláře kazuistiky. Po dokončení budou data převedena do anonymizované počítačové databáze.

Souhrnně: plánujeme studovat slibnou, snadnou, nízkonákladovou a jednoduchou metodu (RIPC) s velkým terapeutickým potenciálem k prevenci ischemicko-reperfuzního poškození u kojenců s vrozenou srdeční vadou.