Precondizionamento ischemico remoto pediatrico prima della cardiochirurgia complessa (PREP)

Il precondizionamento ischemico (IPC) si riferisce al fenomeno in cui un breve evento di ischemia-riperfusione a un tessuto/organo può risultare in una successiva protezione da un evento di ischemia-riperfusione più grave a quel tessuto/organo. Ci sono molte descrizioni di IPC nei modelli animali. La protezione avviene in due fasi: subito dopo l'IPC (<4 ore) e successivamente dopo l'IPC (24-72 ore). La protezione è marcata, con riduzione delle dimensioni dell'infarto nel cervello e nel cuore dell'ordine del 50% o più. La fase successiva fornisce protezione contro l'infarto (danno letale da riperfusione) e lo stordimento (disfunzione miocardica post-ischemica), mentre la fase iniziale fornisce protezione solo contro l'infarto. I meccanismi dell'IPC sono stati suddivisi in 4 fasi: precondizionamento dell'insulto, sensori di stress, trasduzione del segnale ed effettori di protezione. Il Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) si riferisce alla constatazione che un breve evento di ischemia-riperfusione a un tessuto/organo si traduce in una successiva protezione da un evento di ischemia-riperfusione più grave a un altro tessuto/organo. Ciò è vantaggioso perché il tessuto sottoposto allo stimolo di precondizionamento può essere più accessibile e meno vulnerabile dell'organo bersaglio da proteggere, come il cervello o il cuore. Gli studi sugli animali hanno dimostrato l'efficacia di RIPC. I meccanismi e la tempistica (fasi iniziali e finali) sembrano essere gli stessi dell'IPC. Esistono diversi studi sull'uomo adulto sull'IPC. Gli studi sull'IPC negli adulti sottoposti a intervento di bypass coronarico hanno riscontrato miglioramenti nei marcatori acuti di danno miocardico e nella funzione emodinamica. Una meta-analisi di 22 studi sull'IPC durante la cardiochirurgia negli adulti ha rilevato un miglioramento significativo delle aritmie postoperatorie, dei requisiti inotropi e della degenza in unità di terapia intensiva nel gruppo IPC. Esistono studi sugli adulti che dimostrano che RIPC previene il danno da ischemia-riperfusione. Attualmente, sono in corso 3 grandi studi randomizzati di controllo (RCT) per adulti che studiano gli effetti della RIPC dopo chirurgia cardiaca e ictus. Ci sono sei studi sulla RIPC nei bambini. In uno studio 37 bambini sottoposti a cardiochirurgia sono stati randomizzati a RIPC indotta da ischemia degli arti inferiori con un bracciale per la pressione sanguigna. I livelli di troponina I e il fabbisogno di inotropi erano significativamente maggiori nel gruppo di controllo rispetto al gruppo RIPC. In un altro studio i bambini con riparazione del difetto del setto ventricolare sono stati randomizzati a ricevere RIPC 24 ore e 1 ora prima del CPB. Il rilascio postoperatorio di citochine ed enzimi cardiaci è stato attenuato, si è verificata una migliore funzionalità polmonare e cardiaca e nessun effetto avverso. Uno studio su bambini con difetto del setto ventricolare ha rilevato che la RIPC precoce e il post-condizionamento erano associati a livelli più bassi di troponina I, creatinina chinasi e punteggio inotropo post-operatorio. Un recente RCT su bambini sottoposti a cardiochirurgia ha rilevato che la RIPC tardiva era associata a un peptide natriuretico pro-B di tipo N-terminale inferiore, ma nessuna differenza nei marcatori infiammatori o nella disfunzione cardiaca. Allo stesso modo, un piccolo RCT più recente di RIPC non ha riscontrato alcuna differenza nei livelli di troponina I o altri risultati a breve termine. Il più grande RCT pediatrico RIPC eseguito fino ad oggi ha coinvolto 113 pazienti con l'aspettativa che RIPC avrebbe ridotto l'incidenza di danno renale acuto. Questo studio ha rilevato solo una tendenza verso una minore incidenza di danno renale acuto nel gruppo RIPC. L'interpretazione della maggior parte di questi studi è difficile a causa dei piccoli campioni e delle analisi multiple e senza esiti primari o secondari prestabiliti. Revisioni recenti suggeriscono di condurre studi con una dimensione del campione più ampia.

Potenziali preoccupazioni nei bambini: nei roditori immaturi, il precondizionamento con lipopolisaccaridi o la privazione di ossigeno-glucosio, si traduce in lesioni cerebrali peggiori durante l'ischemia-riperfusione. Ciò aumenta la possibilità di danno da IPC nei neonati. Questo è molto improbabile per i seguenti motivi. In primo luogo, questi dati si applicano ai neonati a <32 settimane di età post-concepimento. In secondo luogo, il lipopolisaccaride proteggeva il cervello quando somministrato 4 ore e 24 ore prima dell'evento ischemico. Terzo, il precondizionamento ipossico è protettivo per il cervello immaturo.

Problemi di sicurezza: sulla base della discussione di cui sopra sui potenziali problemi e degli studi esaminati, non prevediamo effetti avversi da RIPC. Il disagio durante RIPC è lieve e sarà trattato con sedazione se necessario. La dose di midazolam somministrata a tale scopo si è dimostrata sicura.

Potenziale interferenza con il precondizionamento: studi sugli animali hanno rilevato che beta-bloccanti, sulfanilurea, caffeina, aminofillina, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e naloxone interferiscono con l'IPC. Saranno esclusi i pazienti che assumono uno qualsiasi di questi farmaci. Esistono studi che dimostrano che gli anestetici inalatori sono agenti di precondizionamento farmacologico. Il meccanismo d'azione coinvolge alcuni degli stessi percorsi dell'IPC. Tuttavia, la risposta all'IPC e al precondizionamento anestetico coinvolge un sostanzioso sottoinsieme di geni unici per ogni stimolo di precondizionamento. Gli studi sul precondizionamento anestetico hanno trovato risultati contrastanti che suggeriscono che il precondizionamento anestetico, se si verifica, è probabile che sia potenziato dall'IPC. Inoltre, negli studi clinici con risultati promettenti discussi in precedenza, sono stati utilizzati anestetici durante la procedura chirurgica.

Obiettivi: a) Dimostrare la fattibilità del reclutamento dei pazienti in un RCT RIPC presso il nostro centro; e b) determinare l'effetto della RIPC sul decorso postoperatorio precoce dei neonati dopo cardiochirurgia. Miriamo a reclutare 4 pazienti/mese per un totale di 50 pazienti in 1 anno; questo tasso di reclutamento renderebbe fattibile un processo più ampio.

Ipotesi: ipotizziamo che a) il reclutamento del paziente target sarà fattibile e b) RIPC si tradurrà in una riduzione del 50% del livello di picco del lattato il giorno 1 dopo l'intervento.

Disegno dello studio: proponiamo uno studio pilota randomizzato controllato in doppio cieco.

La randomizzazione verrà eseguita da un programma basato su computer per garantire l'occultamento dell'allocazione. Un totale di 50 pazienti verrà assegnato in modo casuale in un rapporto 1: 1 per ricevere uno stimolo o controllo RIPC (sham-RIPC).

Farmaci/interventi concomitanti: la soluzione cardioplegica utilizzata e la dose di steroidi somministrati in sala operatoria saranno standardizzate al fine di ridurre al minimo la possibilità di fattori confondenti. Useremo il sevoflurano come agente per inalazione e registreremo la dose e la durata in entrambi i bracci dello studio.

Variabili di riferimento: per essere sicuri che i gruppi siano comparabili e che i fattori di rischio noti siano equamente distribuiti tra i due gruppi, registreremo quanto segue: variabili demografiche (sesso, età gestazionale, peso alla nascita, peso all'intervento, età all'intervento, anni di scolarizzazione, stato socioeconomico del padre); variabili preoperatorie (diagnosi cardiaca, cianosi prima dell'intervento (saturazione di ossigeno <85%), fisiologia cardiaca singola/biventricolare, giorni di ventilazione meccanica, punteggio inotropo, Pa02 più bassa, lattato più alto e deficit di base più alto); e variabili intraoperatorie (livello di lattato e livello di troponina I prima del CPB, durata dell'anestesia inalatoria, tempo di CPB, tempo di clampaggio incrociato aortico, uso di DHCA, durata del DHCA e re-CPB in sala operatoria).

Procedure dello studio: quando il paziente viene ricoverato presso lo Stollery Children's Hospital e viene stabilita la necessità di un intervento chirurgico al cuore con CPB, i pazienti verranno sottoposti a screening per l'idoneità. Verrà richiesto il consenso informato scritto. Dopo il consenso, verranno registrati i dati demografici del paziente e le variabili di base. I pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 al gruppo di intervento o al gruppo di controllo. La randomizzazione sarà effettuata da un programma informatico presso il Centro di coordinamento e ricerca epidemiologica (EPICORE) per facilitare la procedura e garantire l'occultamento dell'allocazione. Man mano che un paziente si qualifica per lo studio, verranno assegnati un numero di studio e un numero di randomizzazione.

Visita di follow-up: sarà programmata una visita di follow-up all'età di 2 anni. Durante la visita di follow-up uno psicologo pediatrico certificato e, che non saprà se i pazienti sono stati randomizzati all'intervento o al gruppo di controllo, valuterà l'esito dello sviluppo neurologico del soggetto nel sito terziario di origine.

Mascheramento: questo è uno studio in doppio cieco. L'infermiere ricercatore coprirà la parte inferiore del corpo del soggetto con un drappo, in modo che gli altri non sappiano se il bracciale viene gonfiato intorno o sotto la gamba. Le uniche persone che conosceranno l'allocazione del paziente saranno presso EPICOR e l'infermiere ricercatore che eseguirà l'intervento.

Ritiro del paziente: un paziente può essere ritirato dallo studio se si verifica un evento avverso intollerabile ritenuto correlato al RIPC, se i genitori del paziente desiderano che il figlio venga ritirato o se i medici che si prendono cura del paziente o del centro investigatore ritiene che sia nel migliore interesse del paziente ritirarsi.

Giustificazione della dimensione del campione: l'esito primario utilizzato per determinare la dimensione del campione per un futuro RCT più ampio è il punteggio composito cognitivo Bayley III 2 anni dopo l'intervento. La minima differenza clinicamente importante per il punteggio cognitivo Bayley III è di mezza SD. Questa è una dimensione dell'effetto media generalmente considerata per indicare diverse classi di esito del paziente. Lo studio Boston Circulatory Arrest è stato progettato per rilevare una differenza di mezza deviazione standard nel quoziente di intelligenza e ha considerato clinicamente significativo il deficit di 6,5 punti rilevato nell'indice di sviluppo psicomotorio del Bayley (43% di una SD). I nostri dati del CPTP mostrano un punteggio cognitivo Bayley III medio di 91 con SD 16. Per rilevare un aumento di 8 punti (mezzo DS) nel punteggio cognitivo medio a 2 anni con un alfa di 0,05 e una potenza di 0,8, abbiamo bisogno di 63 pazienti per gruppo. Negli studi di coorte CPTP, la perdita al follow-up è stata <2% a 2 anni e i criteri di esclusione sono stati soddisfatti da circa il 5% dei neonati idonei nel 2009. La perdita al follow-up è improbabile in questi pazienti perché necessitano di frequenti visite di follow-up con il cardiologo pediatrico e i pediatri. Per tenere conto della perdita al follow-up e del ritiro anticipato dallo studio, prevediamo di arruolare un totale di 140 pazienti (70 pazienti in ciascun gruppo) nello studio futuro. Lo Stollery Children's Hospital è il centro di riferimento per la cardiochirurgia pediatrica nel Canada occidentale, tutti i neonati sottoposti a cardiochirurgia vengono trasferiti allo Stollery prima dell'intervento. L'arruolamento di 50 pazienti in 1 anno nello studio pilota determinerebbe che il reclutamento di 140 pazienti in 3 anni è fattibile. Inoltre, sulla base dei dati del nostro centro (livello medio di picco di lattato 4,6, SD 2,4), un campione di 50 pazienti ci consentirà di rilevare una riduzione del 50% del livello di picco di lattato il giorno 1 post-operatorio con un alfa (bilaterale) di potenza 0,05 e 0,9.

Analisi statistica: le caratteristiche demografiche e di base saranno analizzate con metodi descrittivi. Analizzeremo tutte le variabili di risultato in base all'intenzione di trattare. L'analisi di efficacia primaria confronterà il livello medio di picco di lattato al giorno 1 post-operatorio tra il gruppo RIPC e il gruppo di controllo utilizzando il test student-t. Lo scopo dello studio pilota è valutare la sicurezza e la fattibilità della conduzione dello studio e pertanto i dati (eccetto il livello di picco del lattato al giorno 1) saranno analizzati con metodi descrittivi e non utilizzati a fini statistici inferenziali. L'analisi sarà effettuata solo ai fini del calcolo della dimensione del campione per il futuro RCT più ampio e per stabilire le tendenze. Tutti i test statistici saranno a due code con un livello di significatività di 0,05. I dati saranno analizzati con Stata (versione 10.0, Statacorp, Texas).

Raccolta dati: tutte le variabili saranno registrate su moduli di case report cartacei dall'infermiere ricercatore. Al termine, i dati saranno trasferiti in un database informatico anonimizzato.

In sintesi: intendiamo studiare un metodo promettente, facile, a basso costo e semplice (RIPC) con un grande potenziale terapeutico per prevenire il danno da ischemia-riperfusione nei bambini con cardiopatia congenita.