Pediatrisk distanserad ischemisk förkonditionering före komplex hjärtkirurgi (PREP)

Ischemisk förkonditionering (IPC) hänvisar till fenomenet där en kort ischemi-reperfusionshändelse till en vävnad/organ kan resultera i efterföljande skydd mot en allvarligare ischemi-reperfusionshändelse till den vävnaden/organet. Det finns många beskrivningar av IPC i djurmodeller. Skydd sker i två faser: tidigt efter IPC (<4 timmar) och senare efter IPC (24-72 timmar). Skyddet är markerat, med minskning av infarktstorlekar i hjärna och hjärta i storleksordningen 50 % eller mer. Den senare fasen ger skydd mot infarkt (dödlig reperfusionsskada) och bedövning (post-ischemisk myokarddysfunktion), medan den tidiga fasen endast ger skydd mot infarkt. Mekanismerna för IPC har delats in i fyra faser: förkonditionering, stresssensorer, signaltransduktion och skyddseffektorer. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) hänvisar till upptäckten att en kort ischemi-reperfusionshändelse till en vävnad/organ resulterar i efterföljande skydd från en allvarligare ischemi-reperfusionshändelse till en annan vävnad/organ. Detta är fördelaktigt eftersom vävnaden som utsätts för förkonditioneringsstimulansen kan vara mer tillgänglig och mindre sårbar än målorganet som ska skyddas, såsom hjärnan eller hjärtat. Djurstudier har visat effekten av RIPC. Mekanismerna och timingen (tidiga och sena faser) verkar vara desamma som för IPC. Det finns flera vuxna mänskliga studier av IPC. Studier av IPC hos vuxna som genomgår en koronar bypass-operation har funnit förbättringar av akuta markörer för myokardskada och hemodynamisk funktion. En metaanalys av 22 försök med IPC under hjärtkirurgi hos vuxna fann en signifikant förbättring av postoperativa arytmier, inotropa krav och intensivvårdsvistelse i IPC-gruppen. Det finns vuxenstudier som visar att RIPC förhindrar ischemi-reperfusionsskada. För närvarande pågår 3 stora randomiserade kontrollstudier för vuxna (RCT) för att undersöka effekterna av RIPC efter hjärtkirurgi och stroke. Det finns sex studier av RIPC på barn. I en studie randomiserades 37 barn som genomgick hjärtkirurgi till RIPC inducerad av ischemi i nedre extremiteterna med en blodtrycksmanschett. Nivåerna av troponin I och inotropa krav var signifikant högre i kontrollgruppen jämfört med RIPC-gruppen. I en annan studie randomiserades spädbarn med reparation av ventrikulär septumdefekt för att få RIPC 24 timmar och 1 timme före CPB. Den postoperativa frisättningen av cytokiner och hjärtenzymer försvagades, det fanns bättre lung- och hjärtfunktion och inga negativa effekter. En studie på barn med ventrikulär septumdefekt fann att tidig RIPC och postkonditionering var associerade med lägre nivåer av troponin I, kreatininkinas och inotroppoäng postoperativt. En nyligen genomförd RCT av barn som genomgick hjärtkirurgi fann att sen RIPC var associerad med lägre N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid men ingen skillnad i inflammatoriska markörer eller hjärtdysfunktion. På samma sätt fann en nyare liten RCT av RIPC ingen skillnad i troponin I-nivåer eller andra kortsiktiga resultat. Den största RIPC pediatriska RCT som hittills genomförts involverade 113 patienter med förväntningen att RIPC skulle minska förekomsten av akut njurskada. Denna studie fann endast en trend mot lägre incidens av akut njurskada i RIPC-gruppen. Tolkningen av de flesta av dessa studier är svår på grund av de små urvalen och flera analyser och utan förutbestämda primära eller sekundära utfall. Nya recensioner föreslår att studier görs med en större urvalsstorlek.

Potentiella problem hos barn: Hos omogna gnagare, förkonditionering med lipopolysackarid, eller syre-glukosbrist, resulterar i värre hjärnskada vid ischemi-reperfusion. Detta ökar risken för skada från IPC hos nyfödda. Detta är mycket osannolikt av följande skäl. För det första gäller dessa data för nyfödda barn <32 veckor efter befruktningen. För det andra skyddade lipopolysackarid hjärnan när den gavs 4 timmar och 24 timmar före den ischemiska händelsen. För det tredje är hypoxisk förkonditionering skyddande för den omogna hjärnan.

Säkerhetsproblem: Baserat på ovanstående diskussion om potentiella problem och de granskade studierna, förväntar vi oss inga negativa effekter från RIPC. Obehag under RIPC är milda och kommer att behandlas med sedering vid behov. Dosen av midazolam som ges för detta ändamål har visat sig vara säker.

Potentiell interferens med förkonditionering: Djurstudier har visat att betablockerare, sulfonylurea, koffein, aminofyllin, angiotensinomvandlande enzymhämmare och naloxon interfererar med IPC. Patienter som använder något av dessa läkemedel kommer att uteslutas. Det finns studier som visar att inhalationsanestetika är farmakologiska prekonditionerande medel. Verkningsmekanismen involverar några av samma vägar som IPC. Emellertid involverar svaret på IPC och anestetisk förkonditionering en betydande delmängd av gener som är unika för varje förkonditioneringsstimulus. Studier av anestesiprekonditionering har hittat motstridiga resultat som tyder på att anestesiprekonditionering, om den inträffar, sannolikt kommer att förbättras av IPC. Vidare, i kliniska studier med lovande resultat diskuterade ovan, användes bedövningsmedel under det kirurgiska ingreppet.

Mål: a) Att demonstrera genomförbarheten av patientrekrytering till en RIPC RCT i vårt center; och b) bestämma effekten av RIPC på det tidiga postoperativa förloppet hos spädbarn efter hjärtkirurgi. Vi siktar på att rekrytera 4 patienter/månad för totalt 50 patienter under 1 år; denna rekryteringstakt skulle göra en större prövning möjlig.

Hypotes: Vi antar att a) målpatientrekryteringen kommer att vara genomförbar och b) RIPC kommer att resultera i en 50 % minskning av den maximala laktatnivån dag 1 postoperativt.

Studiedesign: Vi föreslår en pilot dubbelblind randomiserad kontrollerad studie.

Randomisering kommer att göras av ett datorbaserat program för att säkerställa att allokeringen döljs. Totalt 50 patienter kommer att tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 för att få en RIPC-stimulus eller kontroll (sham-RIPC).

Samtidig medicinering/interventioner: Kardioplegilösningen som används och dosen av steroider som ges i operationssalen kommer att standardiseras för att minimera risken för konfounders. Vi kommer att använda Sevofluran som ett inhalationsmedel och kommer att registrera dosen och varaktigheten i båda studiearmarna.

Baslinjevariabler: För att vara säker på att grupperna är jämförbara och att kända riskfaktorer är lika fördelade mellan båda grupperna, kommer vi att registrera följande: demografiska variabler (kön, graviditetsålder, födelsevikt, vikt vid operation, ålder vid operation, moderns år av skolgång, pappas socioekonomiska status); preoperativa variabler (hjärtdiagnos, cyanos preoperativt (syremättnad <85%), singel/biventrikulär hjärtfysiologi, dagar på mekanisk ventilation, inotrop poäng, lägsta Pa02, högsta laktat och högsta basunderskott); och intraoperativa variabler (laktatnivå och troponin I-nivå före CPB, varaktighet av inhalationsbedövning, CPB-tid, aorta-korsklämningstid, DHCA-användning, DHCA-varaktighet och åter-CPB i operationssalen).

Studieprocedurer: När patienten läggs in på Stollery Children's Hospital och nödvändigheten av hjärtkirurgi med CPB har fastställts, kommer patienter att screenas för behörighet. Skriftligt informerat samtycke kommer att efterfrågas. Efter samtycke kommer patientdemografi och baslinjevariabler att registreras. Berättigade patienter kommer att tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 till interventionsgruppen eller kontrollgruppen. Randomisering kommer att göras av ett datorbaserat program vid Epidemiology Coordinating and Research Center (EPICORE) för att underlätta proceduren och för att säkerställa att allokeringen döljs. När en patient kvalificerar sig för prövningen kommer ett studienummer och ett randomiseringsnummer att tilldelas.

Uppföljningsbesök: Ett uppföljningsbesök kommer att planeras vid 2 års ålder. Under uppföljningsbesöket kommer en legitimerad pediatrisk psykolog och, som inte är medveten om om patienterna randomiserades till interventionen eller kontrollgruppen, att bedöma patientens neuroutvecklingsresultat på den tertiära ursprungsplatsen.

Maskering: Detta är en dubbelblind studie. Forskningssjuksköterskan kommer att täcka underkroppen av försökspersonen med ett draperi, så att om manschetten blåses upp runt eller under benet inte vet andra. De enda personer som kommer att känna till patientfördelningen kommer att vara på EPICOR och den forskningssjuksköterska som utför interventionen.

Patientuttag: En patient kan dras tillbaka från studien om en oacceptabla biverkning som tros vara relaterad till RIPC inträffar, om patientens förälder/föräldrar önskar att deras barn ska dras tillbaka eller om läkaren som tar hand om patienten eller platsen utredaren anser att det ligger i patientens bästa att dra sig tillbaka.

Motivering för provstorlek: Det primära resultatet som används för att bestämma provstorleken för en framtida större RCT är Bayley III kognitiva sammansatta poäng 2 år efter operationen. Den minsta kliniskt viktiga skillnaden för Bayley III kognitiva poäng är en halv SD. Detta är en medelstor effektstorlek som vanligtvis anses indikera olika klasser av patientresultat. Boston Circulatory Arrest-försöket var utformat för att upptäcka en skillnad på en halv standardavvikelse i intelligenskvot, och ansåg det detekterade underskottet på 6,5 poäng i Psychomotor Development Index för Bayley (43% av ett SD) kliniskt signifikant. Våra data från CPTP visar en genomsnittlig Bayley III kognitiv poäng på 91 med SD 16. För att upptäcka en ökning med 8 (en halv SD) poäng i den genomsnittliga kognitiva poängen efter 2 år med en alfa på 0,05 och en styrka på 0,8, behöver vi 63 patienter per grupp. I CPTP-kohortstudierna har förlusten att följa upp varit <2 % efter 2 år, och uteslutningskriterier uppfylldes av cirka 5 % av berättigade nyfödda under 2009. Förlust att följa upp är osannolik hos dessa patienter eftersom de behöver täta uppföljningsbesök hos barnkardiologen och barnläkare. För att ta hänsyn till förlust för uppföljning och tidigt utträde från studien planerar vi att registrera totalt 140 patienter (70 patienter i varje grupp) i den framtida studien. Stollery Children's Hospital är remisscenter för hjärtkirurgi för barn i västra Kanada, alla nyfödda som genomgår hjärtoperationer överförs till Stollery preoperativt. Rekrytering av 50 patienter under 1 år i pilotstudien skulle avgöra att rekrytering av 140 patienter på 3 år är genomförbar. Baserat på data från vårt center (medelvärde för laktatnivå 4,6, SD 2,4) kommer en provstorlek på 50 patienter att göra det möjligt för oss att upptäcka en 50 % minskning av maximal laktatnivå dag 1 efter operationen med en alfa (tvåsidig) på 0,05 och 0,9 effekt.

Statistisk analys: Demografiska egenskaper och baslinjeegenskaper kommer att analyseras med beskrivande metoder. Vi kommer att analysera alla utfallsvariabler på basis av avsikt att behandla. Den primära effektivitetsanalysen kommer att jämföra den genomsnittliga högsta laktatnivån på dag 1 postoperativt mellan RIPC-gruppen och kontrollgruppen med hjälp av student-t-test. Syftet med pilotstudien är att bedöma säkerheten och genomförbarheten av att genomföra studien och som sådan kommer data (förutom maximal laktatnivå vid dag 1) att analyseras med beskrivande metoder och inte användas för statistiska slutsatser. Analys kommer endast att göras i syfte att beräkna provstorleken för framtida större RCT och för att fastställa trender. Alla statistiska test kommer att vara dubbelsidiga med 0,05 signifikansnivå. Data kommer att analyseras med Stata (version 10.0, Statacorp, Texas).

Datainsamling: Alla variabler kommer att registreras på pappersfallsrapporter av forskningssköterskan. Efter färdigställandet kommer uppgifterna att överföras till en anonymiserad databas.

Sammanfattningsvis: vi planerar att studera en lovande, enkel, billig och enkel metod (RIPC) med stor terapeutisk potential för att förhindra ischemi-reperfusionsskada hos spädbarn med medfödd hjärtsjukdom.