Wstępne kondycjonowanie niedokrwienne u dzieci przed złożonymi operacjami kardiochirurgicznymi (PREP)

Wstępne kondycjonowanie niedokrwienne (IPC) odnosi się do zjawiska, w którym krótkie zdarzenie niedokrwienno-reperfuzyjne w tkance/narządzie może skutkować późniejszą ochroną przed poważniejszym zdarzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym w tej tkance/narządzie. Istnieje wiele opisów IPC w modelach zwierzęcych. Ochrona występuje w dwóch fazach: wcześnie po IPC (<4 godz.) i później po IPC (24-72 godz.). Ochrona jest zaznaczona, ze zmniejszeniem rozmiaru zawału w mózgu i sercu rzędu 50% lub więcej. Późniejsza faza zapewnia ochronę przed zawałem (śmiertelne uszkodzenie reperfuzyjne) i ogłuszeniem (dysfunkcja mięśnia sercowego po niedokrwieniu), podczas gdy wczesna faza zapewnia ochronę tylko przed zawałem. Mechanizmy IPC zostały podzielone na 4 fazy: zniewaga warunkująca, czujniki stresu, transdukcja sygnału i efektory ochrony. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) odnosi się do stwierdzenia, że ​​krótkotrwałe zdarzenie niedokrwienno-reperfuzyjne w tkance/narządzie skutkuje późniejszą ochroną przed cięższym zdarzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym w innej tkance/narządzie. Jest to korzystne, ponieważ tkanka poddana bodźcowi wstępnemu może być bardziej dostępna i mniej wrażliwa niż narząd docelowy, który ma być chroniony, taki jak mózg lub serce. Badania na zwierzętach wykazały skuteczność RIPC. Mechanizmy i czas (faza wczesna i późna) wydają się być takie same jak w przypadku IPC. Istnieje kilka badań IPC na dorosłych ludziach. Badania IPC u dorosłych po operacji pomostowania wieńcowego wykazały poprawę ostrych markerów uszkodzenia mięśnia sercowego i funkcji hemodynamicznej. Metaanaliza 22 badań IPC podczas operacji kardiochirurgicznych u dorosłych wykazała znaczną poprawę w zakresie arytmii pooperacyjnych, zapotrzebowania na leki inotropowe i pobytu na oddziale intensywnej terapii w grupie IPC. Istnieją badania na dorosłych wykazujące, że RIPC zapobiega urazom niedokrwienno-reperfuzyjnym. Obecnie trwają 3 duże randomizowane badania kontrolne (RCT) z udziałem dorosłych, badające wpływ RIPC po operacji kardiochirurgicznej i udarze mózgu. Istnieje sześć badań RIPC u dzieci. W jednym badaniu 37 dzieci poddanych operacji kardiochirurgicznej zostało losowo przydzielonych do grupy RIPC wywołanej niedokrwieniem kończyny dolnej za pomocą mankietu do pomiaru ciśnienia krwi. Poziomy zapotrzebowania na troponinę I i inotrop były istotnie większe w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą RIPC. W innym badaniu niemowlęta po naprawie ubytku przegrody międzykomorowej zostały losowo przydzielone do grup otrzymujących RIPC 24 godziny i 1 godzinę przed CPB. Pooperacyjne uwalnianie cytokin i enzymów sercowych było osłabione, nastąpiła lepsza czynność płuc i serca oraz brak działań niepożądanych. Badanie przeprowadzone na dzieciach z ubytkiem przegrody międzykomorowej wykazało, że wczesny RIPC i kondycjonowanie pooperacyjne były związane z niższymi poziomami troponiny I, kinazy kreatyniny i oceny inotropowej po operacji. Niedawne RCT dzieci poddawanych operacji kardiochirurgicznej wykazało, że późny RIPC był związany z niższym N-końcowym peptydem natriuretycznym typu pro-B, ale nie ma różnicy w markerach stanu zapalnego lub dysfunkcji serca. Podobnie, nowsza mała RCT z RIPC nie wykazała żadnej różnicy w poziomach troponiny I ani innych krótkoterminowych wynikach. Największe przeprowadzone do tej pory RCT u dzieci RIPC obejmowało 113 pacjentów z oczekiwaniem, że RIPC zmniejszy częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek. W badaniu tym stwierdzono jedynie tendencję do mniejszej częstości występowania ostrego uszkodzenia nerek w grupie RIPC. Interpretacja większości z tych badań jest trudna ze względu na małe próbki i wiele analiz oraz brak wstępnie ustalonych wyników pierwotnych lub wtórnych. Ostatnie recenzje sugerują, że badania należy przeprowadzać na większej próbie.

Potencjalne obawy u dzieci: U niedojrzałych gryzoni wstępne kondycjonowanie lipopolisacharydem lub pozbawienie tlenu i glukozy powoduje gorsze uszkodzenie mózgu podczas niedokrwienia-reperfuzji. Rodzi to możliwość uszkodzenia IPC u noworodków. Jest to bardzo mało prawdopodobne z następujących powodów. Po pierwsze, dane te dotyczą noworodków w wieku poniżej 32 tygodni od poczęcia. Po drugie, lipopolisacharyd chronił mózg, gdy był podawany 4 godziny i 24 godziny przed zdarzeniem niedokrwiennym. Po trzecie, niedotlenienie jest warunkiem ochronnym dla niedojrzałego mózgu.

Względy dotyczące bezpieczeństwa: Na podstawie powyższego omówienia potencjalnych obaw i przejrzanych badań nie przewidujemy żadnych działań niepożądanych ze strony RIPC. Dyskomfort podczas RIPC jest łagodny iw razie potrzeby będzie leczony środkami uspokajającymi. Wykazano, że podawana w tym celu dawka midazolamu jest bezpieczna.

Potencjalna interferencja z kondycjonowaniem: Badania na zwierzętach wykazały, że beta-blokery, pochodne sulfonylomocznika, kofeina, aminofilina, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i nalokson zakłócają IPC. Pacjenci przyjmujący którykolwiek z tych leków zostaną wykluczeni. Istnieją badania wykazujące, że anestetyki wziewne są farmakologicznymi środkami kondycjonującymi. Mechanizm działania obejmuje niektóre z tych samych szlaków, co IPC. Jednak odpowiedź na IPC i warunkowanie znieczulające obejmuje znaczny podzbiór genów unikalnych dla każdego bodźca warunkującego. Badania wstępnego kondycjonowania anestetycznego wykazały sprzeczne wyniki sugerujące, że wstępne kondycjonowanie anestetyczne, jeśli występuje, prawdopodobnie zostanie wzmocnione przez IPC. Ponadto w omówionych powyżej badaniach klinicznych z obiecującymi wynikami podczas zabiegu chirurgicznego stosowano środki znieczulające.

Cele: a) Wykazanie wykonalności rekrutacji pacjentów do RIPC RCT w naszym ośrodku; oraz b) określić wpływ RIPC na wczesny przebieg pooperacyjny niemowląt po operacjach kardiochirurgicznych. Naszym celem jest rekrutacja 4 pacjentów miesięcznie, co daje łącznie 50 pacjentów w ciągu 1 roku; taki wskaźnik rekrutacji umożliwiłby przeprowadzenie większej próby.

Hipoteza: Stawiamy hipotezę, że a) docelowa rekrutacja pacjentów będzie wykonalna oraz b) RIPC spowoduje 50% redukcję szczytowego poziomu mleczanu w 1. dniu po operacji.

Projekt badania: Proponujemy pilotażową, podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną próbę.

Randomizacja zostanie przeprowadzona przez program komputerowy w celu zapewnienia ukrycia przydziału. W sumie 50 pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do otrzymania bodźca lub kontroli RIPC (pozorowane RIPC).

Leki towarzyszące/interwencje: Stosowany roztwór do kardioplegii i dawka sterydów podawana na sali operacyjnej zostaną ustandaryzowane w celu zminimalizowania możliwości wystąpienia czynników zakłócających. Będziemy używać sewofluranu jako środka do inhalacji i zapiszemy dawkę i czas trwania w obu ramionach badania.

Zmienne wyjściowe: Aby mieć pewność, że grupy są porównywalne i że znane czynniki ryzyka są równomiernie rozłożone w obu grupach, zapiszemy następujące zmienne: zmienne demograficzne (płeć, wiek ciążowy, masa urodzeniowa, waga w chwili operacji, wiek w chwili operacji, lata matki wykształcenie, status społeczno-ekonomiczny ojca); zmienne przedoperacyjne (rozpoznanie serca, sinica przed operacją (wysycenie tlenem <85%), fizjologia serca jedno/dwukomorowego, dni wentylacji mechanicznej, wynik inotropowy, najniższy Pa02, najwyższy mleczan i najwyższy deficyt zasad); oraz zmienne śródoperacyjne (poziom mleczanu i poziom troponiny I przed CPB, czas trwania znieczulenia wziewnego, czas CPB, czas zakleszczenia aorty, użycie DHCA, czas trwania DHCA i ponowna CPB na sali operacyjnej).

Procedury badania: Kiedy pacjent zostanie przyjęty do Szpitala Dziecięcego Stollery i zostanie stwierdzona konieczność operacji serca z CPB, pacjenci zostaną poddani badaniu kwalifikacyjnemu. Zostanie poproszona o pisemną świadomą zgodę. Po wyrażeniu zgody zostaną zarejestrowane dane demograficzne pacjenta i zmienne wyjściowe. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1: 1 do grupy interwencyjnej lub grupy kontrolnej. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą programu komputerowego w Centrum Koordynacji i Badań Epidemiologii (EPICORE), aby ułatwić procedurę i zapewnić ukrycie przydziału. Gdy pacjent zostanie zakwalifikowany do badania, zostanie mu nadany numer badania i numer randomizacji.

Wizyta kontrolna: Wizyta kontrolna zostanie zaplanowana w wieku 2 lat. Podczas wizyty kontrolnej certyfikowany psycholog dziecięcy, który nie będzie wiedział, czy pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej, czy kontrolnej, oceni wynik neurorozwojowy pacjenta w miejscu pochodzenia trzeciorzędowego.

Maskowanie: Jest to badanie z podwójną ślepą próbą. Pielęgniarka zajmująca się badaniami przykryje dolną część ciała badanego serwetą, aby inni nie wiedzieli, czy mankiet jest nadmuchiwany wokół nogi, czy pod nią. Jedynymi osobami, które będą znały przydział pacjentów, będą pracownicy EPICOR i pielęgniarka badawcza przeprowadzająca interwencję.

Wycofanie pacjenta: Pacjent może zostać wycofany z badania, jeśli wystąpi niedopuszczalne zdarzenie niepożądane, które uważa się za związane z RIPC, jeśli rodzice pacjenta życzą sobie wycofania dziecka lub jeśli klinicyści opiekujący się pacjentem lub ośrodkiem badacz uważa, że ​​wycofanie się leży w najlepszym interesie pacjenta.

Uzasadnienie wielkości próby: Głównym wynikiem wykorzystanym do określenia wielkości próby do przyszłego większego RCT jest złożona ocena funkcji poznawczych Bayley III 2 lata po operacji. Minimalna istotna klinicznie różnica dla wyniku poznawczego Bayley III to połowa odchylenia standardowego. Jest to średnia wielkość efektu, zwykle uważana za wskazującą różne klasy wyniku pacjenta. Badanie Bostońskiego Zatrzymania Krążenia zostało zaprojektowane w celu wykrycia różnicy o połowę odchylenia standardowego w ilorazie inteligencji i uznało wykryty deficyt 6,5 punktu w Indeksie Rozwoju Psychomotorycznego Bayleya (43% odchylenia standardowego) za klinicznie istotny. Nasze dane z CPTP pokazują średni wynik poznawczy Bayley III wynoszący 91 z SD 16. Aby wykryć wzrost o 8 (pół SD) punktu w średnim wyniku poznawczym po 2 latach z alfa 0,05 i mocą 0,8, potrzebujemy 63 pacjentów na grupę. W badaniach kohortowych CPTP utrata obserwacji po 2 latach wynosiła <2%, a kryteria wykluczenia spełniało około 5% kwalifikujących się noworodków w 2009 roku. Utrata kontroli jest mało prawdopodobna u tych pacjentów, ponieważ wymagają oni częstych wizyt kontrolnych u kardiologa dziecięcego i pediatrów. Aby uwzględnić utratę obserwacji i wczesne wycofanie się z badania, planujemy zapisać łącznie 140 pacjentów (70 pacjentów w każdej grupie) do przyszłego badania. Szpital Dziecięcy Stollery jest ośrodkiem referencyjnym kardiochirurgii dziecięcej w zachodniej Kanadzie, wszystkie noworodki po operacji serca są przenoszone do Stollery przed operacją. Włączenie 50 pacjentów w ciągu 1 roku do badania pilotażowego oznaczałoby, że rekrutacja 140 pacjentów w ciągu 3 lat jest możliwa. Ponadto, w oparciu o dane z naszego ośrodka (średni szczytowy poziom mleczanu 4,6, SD 2,4), wielkość próby 50 pacjentów pozwoli nam wykryć 50% redukcję szczytowego poziomu mleczanu w pierwszym dniu po operacji z alfa (dwustronnie) o mocy 0,05 i 0,9.

Analiza statystyczna: charakterystyka demograficzna i wyjściowa zostaną przeanalizowane metodami opisowymi. Przeanalizujemy wszystkie zmienne wyników na podstawie zamiaru leczenia. Podstawowa analiza skuteczności porówna średni szczytowy poziom mleczanu w dniu 1 po operacji między grupą RIPC a grupą kontrolną przy użyciu testu t Studenta. Celem badania pilotażowego jest ocena bezpieczeństwa i wykonalności przeprowadzenia badania, w związku z czym dane (z wyjątkiem szczytowego poziomu mleczanu w dniu 1) będą analizowane metodami opisowymi i nie będą wykorzystywane do celów wnioskowania statystycznego. Analiza zostanie przeprowadzona wyłącznie w celu obliczenia wielkości próby dla przyszłego większego RCT i ustalenia trendów. Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne z poziomem istotności 0,05. Dane będą analizowane za pomocą Stata (wersja 10.0, Statacorp, Teksas).

Zbieranie danych: Wszystkie zmienne zostaną zapisane na papierowych formularzach opisów przypadków przez pielęgniarkę badawczą. Po zakończeniu dane zostaną przesłane do zanonimizowanej komputerowej bazy danych.

Podsumowując: planujemy zbadać obiecującą, łatwą, tanią i prostą metodę (RIPC) o dużym potencjale terapeutycznym w zapobieganiu urazom niedokrwienno-reperfuzyjnym u niemowląt z wrodzonymi wadami serca.