Дистанционное ишемическое прекондиционирование детей перед сложной кардиохирургией (PREP)

Ишемическое прекондиционирование (IPC) относится к явлению, при котором кратковременное событие ишемии-реперфузии в ткани/органе может привести к последующей защите от более тяжелого события ишемии-реперфузии в этой ткани/органе. Есть много описаний IPC в животных моделях. Защита происходит в две фазы: ранняя после ИПК (<4 часов) и более поздняя после ИПК (24-72 часа). Защита выражена, с уменьшением размеров инфаркта в головном мозге и сердце порядка 50% и более. Поздняя фаза обеспечивает защиту от инфаркта (летальное реперфузионное повреждение) и оглушения (постишемическая дисфункция миокарда), в то время как ранняя фаза обеспечивает защиту только от инфаркта. Механизмы IPC были разделены на 4 фазы: прекондиционирование, стрессовые сенсоры, передача сигнала и эффекторы защиты. Дистанционное ишемическое предварительное кондиционирование (RIPC) относится к обнаружению того, что кратковременное событие ишемии-реперфузии в ткани/органе приводит к последующей защите от более тяжелого события ишемии-реперфузии в другой ткани/органе. Это выгодно, потому что ткань, подвергаемая предварительному воздействию, может быть более доступной и менее уязвимой, чем защищаемый орган-мишень, такой как мозг или сердце. Исследования на животных продемонстрировали эффективность RIPC. Механизмы и сроки (ранняя и поздняя фазы), по-видимому, такие же, как и для ПИИК. Существует несколько исследований IPC на взрослых людях. Исследования IPC у взрослых, перенесших коронарное шунтирование, выявили улучшение острых маркеров повреждения миокарда и гемодинамической функции. Метаанализ 22 испытаний ИПИК во время кардиохирургических операций у взрослых показал значительное улучшение послеоперационных аритмий, потребности в инотропах и пребывания в отделении интенсивной терапии в группе ИПИК. Есть исследования взрослых, показывающие, что RIPC предотвращает ишемически-реперфузионное повреждение. В настоящее время проводятся 3 крупных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) для взрослых, изучающих влияние RIPC после операции на сердце и инсульта. Проведено шесть исследований RIPC у детей. В одном исследовании 37 детей, перенесших операцию на сердце, были рандомизированы в группу RIPC, вызванную ишемией нижних конечностей с помощью манжеты для измерения артериального давления. Уровни потребности в тропонине I и инотропе были значительно выше в контрольной группе по сравнению с группой RIPC. В другом исследовании младенцы, перенесшие восстановление дефекта межжелудочковой перегородки, были рандомизированы для проведения RIPC за 24 часа и за 1 час до искусственного кровообращения. Послеоперационное высвобождение цитокинов и сердечных ферментов было ослаблено, улучшилась функция легких и сердца, не было побочных эффектов. Исследование у детей с дефектом межжелудочковой перегородки показало, что раннее RIPC и посткондиционирование были связаны с более низкими уровнями тропонина I, креатининкиназы и инотропной оценки после операции. Недавнее РКИ детей, перенесших операцию на сердце, показало, что поздний RIPC был связан с более низким N-концевым про-B-типом натрийуретического пептида, но не имел различий в маркерах воспаления или сердечной дисфункции. Точно так же более недавнее небольшое РКИ RIPC не обнаружило различий в уровнях тропонина I или других краткосрочных результатах. В крупнейшем педиатрическом РКИ, проведенном на сегодняшний день с помощью RIPC, участвовало 113 пациентов, и предполагалось, что RIPC снизит частоту острого повреждения почек. Это исследование выявило только тенденцию к снижению частоты острого повреждения почек в группе RIPC. Интерпретация большинства этих исследований затруднена из-за небольших выборок, многочисленных анализов и отсутствия заранее установленных первичных или вторичных результатов. Недавние обзоры предлагают проводить исследования с большим размером выборки.

Потенциальные проблемы у детей: У неполовозрелых грызунов предварительное кондиционирование липополисахаридом или кислородно-глюкозная депривация приводит к более тяжелым повреждениям головного мозга при ишемии-реперфузии. Это повышает вероятность вреда от ИК у новорожденных. Это очень маловероятно по следующим причинам. Во-первых, эти данные относятся к новорожденным в возрасте <32 недель после зачатия. Во-вторых, липополисахарид защищал мозг при введении за 4 и 24 часа до ишемического события. В-третьих, гипоксическое прекондиционирование защищает незрелый мозг.

Соображения безопасности: Основываясь на приведенном выше обсуждении потенциальных опасностей и рассмотренных исследованиях, мы не ожидаем никаких побочных эффектов от RIPC. Дискомфорт во время RIPC умеренный и при необходимости лечится седативными средствами. Было показано, что доза мидазолама, назначаемая для этой цели, безопасна.

Потенциальное влияние на прекондиционирование. Исследования на животных показали, что бета-блокаторы, производные сульфонилмочевины, кофеин, аминофиллин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и налоксон мешают ИПК. Пациенты, принимающие любой из этих препаратов, будут исключены. Есть исследования, показывающие, что ингаляционные анестетики являются фармакологическими прекондиционирующими агентами. Механизм действия включает некоторые из тех же путей, что и IPC. Однако ответ на IPC и предварительное кондиционирование анестезией включает значительное подмножество генов, уникальных для каждого стимула предварительного кондиционирования. Исследования анестезиологического предварительного кондиционирования дали противоречивые результаты, предполагающие, что анестезиологическое предварительное кондиционирование, если оно происходит, может быть усилено IPC. Кроме того, в клинических исследованиях с многообещающими результатами, о которых говорилось выше, анестетики использовались во время хирургической процедуры.

Цели: а) Продемонстрировать возможность набора пациентов в РКИ RIPC в нашем центре; б) определить влияние РИПК на течение раннего послеоперационного периода у детей раннего возраста после кардиохирургических вмешательств. Мы стремимся набирать 4 пациентов в месяц, всего 50 пациентов за 1 год; такой уровень набора сделал бы возможным проведение более крупного судебного разбирательства.

Гипотеза: Мы предполагаем, что а) привлечение целевого пациента будет возможным, и б) RIPC приведет к снижению пикового уровня лактата на 50% в первый день после операции.

Дизайн исследования: мы предлагаем пилотное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.

Рандомизация будет осуществляться с помощью компьютерной программы для обеспечения сокрытия распределения. В общей сложности 50 пациентов будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения стимула или контроля RIPC (фиктивный RIPC).

Сопутствующие лекарства/вмешательства. Используемый раствор для кардиоплегии и доза стероидов, вводимых в операционной, будут стандартизированы, чтобы свести к минимуму возможность искажающих факторов. Мы будем использовать севофлуран в качестве ингаляционного агента и будем записывать дозу и продолжительность в обеих группах исследования.

Исходные переменные: чтобы убедиться, что группы сопоставимы и что известные факторы риска равномерно распределены между обеими группами, мы запишем следующее: демографические переменные (пол, гестационный возраст, вес при рождении, вес на момент операции, возраст на момент операции, возраст матери). образование, социально-экономический статус отца); предоперационные переменные (диагноз сердца, цианоз до операции (насыщение кислородом <85%), физиология одиночного/бивентрикулярного сердца, количество дней на искусственной вентиляции легких, инотропная оценка, самый низкий Pa02, самый высокий уровень лактата и самый высокий дефицит оснований); и интраоперационные переменные (уровень лактата и уровень тропонина I перед ИК, продолжительность ингаляционного анестетика, время ИК, время пережатия аорты, использование DHCA, продолжительность DHCA и повторное ИК в операционной).

Процедуры исследования: при поступлении пациента в детскую больницу Столлери и установлении необходимости операции на сердце с искусственным кровообращением пациенты будут проверены на соответствие требованиям. Будет запрошено письменное информированное согласие. После согласия будут зарегистрированы демографические данные пациента и исходные переменные. Подходящие пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 в группу вмешательства или контрольную группу. Рандомизация будет осуществляться с помощью компьютерной программы в Центре координации и исследований эпидемиологии (EPICORE), чтобы облегчить процедуру и обеспечить сокрытие распределения. По мере того, как пациент соответствует требованиям для участия в испытании, ему будет присвоен номер исследования и номер рандомизации.

Последующий визит: Последующий визит будет запланирован в возрасте 2 лет. Во время последующего визита сертифицированный детский психолог, который не будет знать, были ли пациенты рандомизированы в группу вмешательства или в контрольную группу, оценит исход неврологического развития субъекта в третичном месте происхождения.

Маскировка: это двойное слепое исследование. Медсестра-исследователь накроет нижнюю часть тела испытуемого простыней, чтобы другие не знали, накачивается ли манжета вокруг ноги или под ней. Единственными людьми, которые будут знать о распределении пациентов, будут работники EPICOR и медсестра-исследователь, проводящая вмешательство.

Выход пациента из исследования: пациент может быть исключен из исследования, если происходит невыносимое нежелательное явление, предположительно связанное с RIPC, если родитель(и) пациента желает, чтобы их ребенок был исключен, или если клиницисты, ухаживающие за пациентом, или центр Исследователь считает, что в интересах пациента уйти.

Обоснование размера выборки: первичным результатом, используемым для определения размера выборки для будущего более крупного РКИ, является комбинированная когнитивная шкала Бейли III через 2 года после операции. Минимальное клинически значимое различие для когнитивной шкалы Бейли III составляет половину стандартного отклонения. Обычно считается, что это средний размер эффекта, указывающий на различные классы результатов лечения пациентов. Исследование Boston Circulatory Arrest было разработано для выявления разницы в половине стандартного отклонения в коэффициенте интеллекта и считало обнаруженный дефицит в 6,5 баллов по индексу психомоторного развития Бейли (43% от стандартного отклонения) клинически значимым. Наши данные из CPTP показывают, что средний когнитивный балл Бейли III составляет 91 с SD 16. Чтобы обнаружить увеличение среднего когнитивного балла на 8 (половину стандартного отклонения) через 2 года с альфа 0,05 и мощностью 0,8, нам нужно 63 пациента в группе. В когортных исследованиях CPTP потеря наблюдения составила <2% в течение 2 лет, а критериям исключения соответствовали около 5% подходящих новорожденных в 2009 г. Потеря наблюдения у этих пациентов маловероятна, поскольку они нуждаются в частых контрольных визитах к детскому кардиологу и педиатрам. Чтобы учесть выпадение из наблюдения и досрочный выход из исследования, мы планируем включить в будущее исследование в общей сложности 140 пациентов (по 70 пациентов в каждой группе). Детская больница Столлери является справочным центром детской кардиохирургии в Западной Канаде, все новорожденные, перенесшие операцию на сердце, до операции переводятся в больницу Столлери. Включение 50 пациентов в течение 1 года в пилотное исследование определило бы возможность набора 140 пациентов в течение 3 лет. Кроме того, на основании данных нашего центра (средний пиковый уровень лактата 4,6, стандартное отклонение 2,4) размер выборки из 50 пациентов позволит нам обнаружить 50% снижение пикового уровня лактата на 1-й день после операции с помощью альфа-анализа (двухстороннего) мощностью 0,05 и 0,9.

Статистический анализ: Демографические и базовые характеристики будут проанализированы описательными методами. Мы проанализируем все переменные исхода на основе намерения лечить. При первичном анализе эффективности будет сравниваться средний пиковый уровень лактата на 1-й день после операции между группой RIPC и контрольной группой с использованием критерия Стьюдента-t. Целью пилотного исследования является оценка безопасности и осуществимости проведения исследования, поэтому данные (за исключением пикового уровня лактата в первый день) будут проанализированы с помощью описательных методов и не будут использоваться для статистических выводов. Анализ будет проводиться только в целях расчета размера выборки для будущего более крупного РКИ и установления тенденций. Все статистические тесты будут двусторонними с уровнем значимости 0,05. Данные будут анализироваться с помощью Stata (версия 10.0, Statacorp, Техас).

Сбор данных: медсестра-исследователь заносит все переменные в бумажные формы истории болезни. По завершении данные будут переданы в анонимизированную компьютерную базу данных.

Подводя итог: мы планируем изучить многообещающий, легкий, недорогой и простой метод (RIPC) с большим терапевтическим потенциалом для предотвращения ишемически-реперфузионного повреждения у детей с врожденными пороками сердца.