Pädiatrische ischämische Fernkonditionierung vor komplexen Herzoperationen (PREP)

Ischämische Vorkonditionierung (IPC) bezieht sich auf das Phänomen, bei dem ein kurzes Ischämie-Reperfusionsereignis in einem Gewebe/Organ zu einem nachfolgenden Schutz vor einem schwereren Ischämie-Reperfusionsereignis in diesem Gewebe/Organ führen kann. Es gibt viele Beschreibungen von IPC in Tiermodellen. Der Schutz erfolgt in zwei Phasen: früh nach dem IPC (<4 Stunden) und später nach dem IPC (24-72 Stunden). Der Schutz ist ausgeprägt, mit einer Verringerung der Infarktgröße in Gehirn und Herz in der Größenordnung von 50 % oder mehr. Die spätere Phase bietet Schutz vor Infarkt (tödliche Reperfusionsverletzung) und Betäubung (postischämische myokardiale Dysfunktion), während die frühe Phase nur Schutz vor Infarkt bietet. Die Mechanismen von IPC wurden in 4 Phasen unterteilt: Vorkonditionierung von Insult, Stresssensoren, Signaltransduktion und Effektoren des Schutzes. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) bezieht sich auf den Befund, dass ein kurzes Ischämie-Reperfusionsereignis in einem Gewebe/Organ zu einem nachfolgenden Schutz vor einem schwereren Ischämie-Reperfusionsereignis in einem anderen Gewebe/Organ führt. Dies ist vorteilhaft, da das dem Vorkonditionierungsreiz ausgesetzte Gewebe zugänglicher und weniger verwundbar sein kann als das zu schützende Zielorgan, wie etwa das Gehirn oder das Herz. Tierversuche haben die Wirksamkeit von RIPC gezeigt. Die Mechanismen und der zeitliche Ablauf (frühe und späte Phasen) scheinen die gleichen wie bei IPC zu sein. Es gibt mehrere Studien mit Erwachsenen zu IPC. IPC-Studien bei Erwachsenen mit koronarer Bypass-Operation haben Verbesserungen bei akuten Markern für Myokardverletzung und hämodynamische Funktion festgestellt. Eine Metaanalyse von 22 IPC-Studien während Herzoperationen bei Erwachsenen ergab eine signifikante Verbesserung der postoperativen Arrhythmien, des Bedarfs an Inotropika und des Aufenthalts auf der Intensivstation in der IPC-Gruppe. Es gibt Studien mit Erwachsenen, die zeigen, dass RIPC Ischämie-Reperfusionsschäden verhindert. Derzeit laufen 3 große randomisierte Kontrollstudien (RCT) für Erwachsene, in denen die Auswirkungen von RIPC nach Herzoperationen und Schlaganfällen untersucht werden. Es gibt sechs Studien zu RIPC bei Kindern. In einer Studie wurden 37 Kinder, die sich einer Herzoperation unterzogen, mit einer Blutdruckmanschette zu RIPC randomisiert, das durch eine Ischämie der unteren Extremitäten induziert wurde. Die Anforderungen an Troponin I und Inotropika waren in der Kontrollgruppe signifikant größer als in der RIPC-Gruppe. In einer anderen Studie wurden Säuglinge mit einer Reparatur eines Ventrikelseptumdefekts randomisiert, um RIPC 24 Stunden und 1 Stunde vor CPB zu erhalten. Die postoperative Freisetzung von Zytokinen und Herzenzymen war abgeschwächt, es gab eine bessere Lungen- und Herzfunktion und keine Nebenwirkungen. Eine Studie an Kindern mit Ventrikelseptumdefekt ergab, dass frühes RIPC und Postkonditionierung mit niedrigeren Werten von Troponin I, Kreatininkinase und postoperativem Inotropie-Score assoziiert waren. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie an Kindern, die sich einer Herzoperation unterzogen, ergab, dass spätes RIPC mit dem unteren N-terminalen natriuretischen Peptid vom Pro-B-Typ assoziiert war, aber keinen Unterschied bei Entzündungsmarkern oder kardialer Dysfunktion aufwies. In ähnlicher Weise fand eine neuere kleine RCT von RIPC keinen Unterschied in den Troponin-I-Spiegeln oder anderen kurzfristigen Ergebnissen. Die bisher größte pädiatrische RCT mit RIPC umfasste 113 Patienten mit der Erwartung, dass RIPC die Inzidenz akuter Nierenschäden reduzieren würde. Diese Studie fand nur einen Trend zu einer geringeren Inzidenz akuter Nierenschäden in der RIPC-Gruppe. Die Interpretation der meisten dieser Studien ist aufgrund der kleinen Stichproben und multiplen Analysen und ohne vorab angegebene primäre oder sekundäre Ergebnisse schwierig. Jüngste Übersichten legen nahe, Studien mit einer größeren Stichprobengröße durchzuführen.

Mögliche Bedenken bei Kindern: Bei unreifen Nagetieren führt eine Vorkonditionierung mit Lipopolysaccharid oder Sauerstoff-Glucose-Entzug zu einer schlimmeren Hirnschädigung bei Ischämie-Reperfusion. Dies erhöht die Möglichkeit einer Schädigung durch IPC bei Neugeborenen. Dies ist aus folgenden Gründen sehr unwahrscheinlich. Erstens gelten diese Daten für Neugeborene im Alter von <32 Wochen nach der Empfängnis. Zweitens schützte Lipopolysaccharid das Gehirn, wenn es 4 Stunden und 24 Stunden vor dem ischämischen Ereignis verabreicht wurde. Drittens schützt die hypoxische Vorkonditionierung das unreife Gehirn.

Sicherheitsbedenken: Basierend auf der obigen Diskussion möglicher Bedenken und den überprüften Studien erwarten wir keine Nebenwirkungen von RIPC. Beschwerden während RIPC sind leicht und werden bei Bedarf mit Sedierung behandelt. Die zu diesem Zweck verabreichte Dosis von Midazolam hat sich als sicher erwiesen.

Mögliche Beeinträchtigung der Vorkonditionierung: Tierstudien haben ergeben, dass Betablocker, Sulfonylharnstoffe, Koffein, Aminophyllin, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Naloxon die IPC beeinträchtigen. Patienten, die eines dieser Medikamente einnehmen, werden ausgeschlossen. Es gibt Studien, die zeigen, dass Inhalationsanästhetika pharmakologische Präkonditionierungsmittel sind. Der Wirkungsmechanismus umfasst einige der gleichen Wege wie IPC. Die Reaktion auf IPC und anästhetische Vorkonditionierung beinhaltet jedoch eine beträchtliche Untergruppe von Genen, die für jeden Vorkonditionierungsreiz einzigartig sind. Studien zur anästhetischen Vorkonditionierung haben widersprüchliche Ergebnisse ergeben, die darauf hindeuten, dass die anästhetische Vorkonditionierung, falls sie auftritt, wahrscheinlich durch IPC verbessert wird. Darüber hinaus wurden in den oben diskutierten klinischen Studien mit vielversprechenden Ergebnissen Anästhetika während des chirurgischen Eingriffs verwendet.

Ziele: a) Demonstration der Durchführbarkeit der Patientenrekrutierung für ein RIPC RCT in unserem Zentrum; und b) die Wirkung von RIPC auf den frühen postoperativen Verlauf von Säuglingen nach einer Herzoperation zu bestimmen. Unser Ziel ist es, 4 Patienten/Monat für insgesamt 50 Patienten in 1 Jahr zu rekrutieren; Diese Rekrutierungsrate würde eine größere Studie durchführbar machen.

Hypothese: Wir gehen davon aus, dass a) die Rekrutierung der Zielpatienten machbar sein wird und b) RIPC zu einer 50%igen Reduktion des maximalen Laktatspiegels am Tag 1 postoperativ führen wird.

Studiendesign: Wir schlagen eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Pilotstudie vor.

Die Randomisierung erfolgt durch ein computergestütztes Programm, um die Verschleierung der Zuordnung sicherzustellen. Insgesamt 50 Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einem RIPC-Stimulus oder einer Kontrolle (Schein-RIPC) zugeteilt.

Begleitmedikationen/Interventionen: Die verwendete Kardioplegie-Lösung und die im Operationssaal verabreichte Steroiddosis werden standardisiert, um die Möglichkeit von Störfaktoren zu minimieren. Wir werden Sevofluran als Inhalationsmittel verwenden und die Dosis und Dauer in beiden Studienarmen erfassen.

Baseline-Variablen: Um sicherzustellen, dass die Gruppen vergleichbar sind und dass bekannte Risikofaktoren gleichmäßig auf beide Gruppen verteilt sind, werden wir Folgendes erfassen: Demografische Variablen (Geschlecht, Gestationsalter, Geburtsgewicht, Gewicht bei der Operation, Alter bei der Operation, Lebensjahre der Mutter Schulbildung, sozioökonomischer Status des Vaters); präoperative Variablen (kardiale Diagnose, präoperative Zyanose (Sauerstoffsättigung < 85 %), Physiologie des einzelnen/biventrikulären Herzens, Tage mit mechanischer Beatmung, Inotropiewert, niedrigster Pa02, höchstes Laktat und höchstes Basendefizit); und intraoperative Variablen (Laktatspiegel und Troponin-I-Spiegel vor CPB, Dauer der Inhalationsanästhesie, CPB-Zeit, Aorta-Cross-Clamp-Zeit, DHCA-Verwendung, DHCA-Dauer und Re-CPB im Operationssaal).

Studienverfahren: Wenn der Patient im Stollery Children's Hospital aufgenommen wird und die Notwendigkeit einer Herzoperation mit CPB festgestellt wird, werden die Patienten auf ihre Eignung hin untersucht. Es wird um eine schriftliche Einverständniserklärung gebeten. Nach der Einwilligung werden demografische Patientendaten und Baseline-Variablen aufgezeichnet. Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 der Interventionsgruppe oder der Kontrollgruppe zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt durch ein computergestütztes Programm des Epidemiology Coordinating and Research Centre (EPICORE), um das Verfahren zu erleichtern und die Geheimhaltung der Zuordnung zu gewährleisten. Wenn sich ein Patient für die Studie qualifiziert, werden eine Studiennummer und eine Randomisierungsnummer zugewiesen.

Folgebesuch: Ein Folgebesuch wird im Alter von 2 Jahren geplant. Während des Nachsorgebesuchs wird ein zertifizierter Kinderpsychologe, der nicht weiß, ob die Patienten der Interventions- oder der Kontrollgruppe zugeteilt wurden, das neurologische Entwicklungsergebnis des Probanden am tertiären Ursprungsort beurteilen.

Maskierung: Dies ist eine Doppelblindstudie. Die Forschungskrankenschwester bedeckt den Unterkörper des Probanden mit einem Tuch, sodass andere nicht wissen, ob die Manschette um oder unter dem Bein aufgeblasen wird. Die einzigen Personen, die die Patientenzuordnung kennen, sind EPICOR und die Forschungskrankenschwester, die die Intervention durchführt.

Patientenrückzug: Ein Patient kann aus der Studie genommen werden, wenn ein nicht tolerierbares unerwünschtes Ereignis auftritt, von dem angenommen wird, dass es mit dem RIPC zusammenhängt, wenn die Eltern des Patienten wünschen, dass ihr Kind zurückgezogen wird, oder wenn die Ärzte, die sich um den Patienten oder den Standort kümmern, ihn behandeln Prüfer glauben, dass es im besten Interesse des Patienten ist, sich zurückzuziehen.

Begründung der Stichprobengröße: Das primäre Ergebnis, das zur Bestimmung der Stichprobengröße für eine zukünftige größere RCT verwendet wird, ist der Bayley III Cognitive Composite Score 2 Jahre nach der Operation. Der minimale klinisch bedeutsame Unterschied für den kognitiven Bayley-III-Score beträgt eine halbe Standardabweichung. Dies ist eine mittlere Effektgröße, die normalerweise als Hinweis auf unterschiedliche Klassen von Patientenergebnissen angesehen wird. Die Boston Circulatory Arrest-Studie wurde entwickelt, um einen Unterschied von einer halben Standardabweichung im Intelligenzquotienten festzustellen, und erachtete das festgestellte Defizit von 6,5 Punkten im psychomotorischen Entwicklungsindex des Bayley (43 % einer Standardabweichung) als klinisch signifikant. Unsere Daten aus dem CPTP zeigen einen mittleren kognitiven Bayley-III-Score von 91 mit SD 16. Um einen Anstieg des mittleren kognitiven Scores um 8 (einen halben SD) Punkt nach 2 Jahren mit einem Alpha von 0,05 und einer Power von 0,8 zu erkennen, benötigen wir 63 Patienten pro Gruppe. In den CPTP-Kohortenstudien betrug der Verlust der Nachbeobachtung nach 2 Jahren < 2 %, und die Ausschlusskriterien wurden 2009 von etwa 5 % der geeigneten Neugeborenen erfüllt. Ein Verlust der Nachsorge ist bei diesen Patienten unwahrscheinlich, da sie häufige Nachsorgeuntersuchungen beim Kinderkardiologen und Kinderarzt benötigen. Um den Verlust der Nachsorge und das vorzeitige Ausscheiden aus der Studie zu berücksichtigen, planen wir, insgesamt 140 Patienten (70 Patienten in jeder Gruppe) in die zukünftige Studie aufzunehmen. Das Stollery Children's Hospital ist das Referenzzentrum für pädiatrische Herzchirurgie in Westkanada. Alle Neugeborenen, die sich einer Herzoperation unterziehen, werden präoperativ in das Stollery verlegt. Die Rekrutierung von 50 Patienten in 1 Jahr in die Pilotstudie würde ergeben, dass die Rekrutierung von 140 Patienten in 3 Jahren machbar ist. Basierend auf Daten aus unserem Zentrum (mittlerer Spitzenlaktatspiegel 4,6, SD 2,4) ermöglicht uns eine Stichprobengröße von 50 Patienten, eine 50%ige Verringerung des Spitzenlaktatspiegels am Tag 1 nach der Operation mit einem Alpha (zweiseitig) nachzuweisen. von 0,05 und 0,9 Potenz.

Statistische Analyse: Demographische und grundlegende Merkmale werden mit deskriptiven Methoden analysiert. Wir werden alle Ergebnisvariablen auf der Grundlage der Behandlungsabsicht analysieren. Die primäre Wirksamkeitsanalyse vergleicht den mittleren Spitzenlaktatspiegel am Tag 1 nach der Operation zwischen der RIPC-Gruppe und der Kontrollgruppe unter Verwendung des Student-t-Tests. Der Zweck der Pilotstudie besteht darin, die Sicherheit und Durchführbarkeit der Durchführung der Studie zu bewerten, und daher werden die Daten (mit Ausnahme des maximalen Laktatspiegels an Tag 1) mit deskriptiven Methoden analysiert und nicht für statistische Inferenzzwecke verwendet. Die Analyse wird nur zum Zwecke der Berechnung der Stichprobengröße für die künftige größere RCT und zur Ermittlung von Trends durchgeführt. Alle statistischen Tests sind zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von 0,05. Die Daten werden mit Stata (Version 10.0, Statacorp, Texas) analysiert.

Datenerhebung: Alle Variablen werden von der Forschungskrankenschwester auf Papierfallberichtsformularen aufgezeichnet. Nach Abschluss werden die Daten in eine anonymisierte Computerdatenbank übertragen.

Zusammenfassend: Wir planen, eine vielversprechende, einfache, kostengünstige und einfache Methode (RIPC) mit großem therapeutischem Potenzial zu untersuchen, um Ischämie-Reperfusionsschäden bei Säuglingen mit angeborenen Herzfehlern zu verhindern.