Lasten kauko-iskeeminen esihoito ennen monimutkaista sydänleikkausta (PREP)

Iskeeminen esikäsittely (IPC) viittaa ilmiöön, jossa lyhyt iskemia-reperfuusiotapahtuma kudokseen/elimeen voi johtaa myöhempään suojaukseen vakavammalta iskemia-reperfuusiotapahtumalta kyseiseen kudokseen/elimeen. Eläinmalleissa on monia kuvauksia IPC:stä. Suojaus tapahtuu kahdessa vaiheessa: aikaisin IPC:n jälkeen (<4 tuntia) ja myöhemmin IPC:n jälkeen (24-72 tuntia). Suojaus on huomattava, ja infarktien koko pienenee aivoissa ja sydämessä noin 50 % tai enemmän. Myöhempi vaihe tarjoaa suojan infarktilta (kuolettava reperfuusiovaurio) ja tainnutukselta (iskeemisen sydänlihaksen toiminnan jälkeinen toimintahäiriö), kun taas varhainen vaihe suojaa vain infarktilta. IPC:n mekanismit on jaettu 4 vaiheeseen: esikäsittelyhäiriö, jännitysanturit, signaalinsiirto ja suojauksen tehostajat. Remote Ischemic PreConditioning (RIPC) viittaa havaintoon, että lyhyt iskemia-reperfuusiotapahtuma kudokseen/elimeen johtaa myöhempään suojaukseen vakavammalta iskemia-reperfuusiotapahtumalta eri kudokseen/elimeen. Tämä on edullista, koska esikäsittelyärsykkeelle altistettu kudos voi olla paremmin saavutettavissa ja vähemmän haavoittuva kuin suojeltava kohde-elin, kuten aivot tai sydän. Eläintutkimukset ovat osoittaneet RIPC:n tehokkuuden. Mekanismit ja ajoitus (varhainen ja myöhäinen vaihe) näyttävät olevan samat kuin IPC:ssä. IPC:stä on tehty useita aikuisihmistutkimuksia. IPC-tutkimukset aikuisilla, joille on tehty sepelvaltimon ohitusleikkaus, ovat havainneet parannuksia sydänlihasvaurion ja hemodynaamisen toiminnan akuuteissa markkereissa. Aikuisten sydänleikkauksen aikana tehdyn 22 IPC-tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin merkittävä parannus leikkauksen jälkeisissä rytmihäiriöissä, inotrooppisissa tarpeissa ja teho-osastolla pysymisessä IPC-ryhmässä. On olemassa aikuisille tehtyjä tutkimuksia, jotka osoittavat, että RIPC ehkäisee iskemia-reperfuusiovaurioita. Tällä hetkellä 3 suurta aikuisten satunnaistettua kontrollitutkimusta (RCT) tutkitaan RIPC:n vaikutuksia sydänleikkauksen ja aivohalvauksen jälkeen. Lapsilla on kuusi tutkimusta RIPC:stä. Yhdessä tutkimuksessa 37 sydänleikkauksen saavaa lasta satunnaistettiin alaraajojen iskemian aiheuttamaan RIPC:hen verenpainemansetilla. Troponiini I:n ja inotroopin tarve oli merkittävästi suurempi kontrolliryhmässä kuin RIPC-ryhmässä. Toisessa tutkimuksessa lapset, joilla oli kammioväliseinävaurion korjaus, satunnaistettiin saamaan RIPC 24 tuntia ja 1 tunti ennen CPB:tä. Leikkauksen jälkeinen sytokiinien ja sydänentsyymien vapautuminen heikkeni, keuhkojen ja sydämen toiminta oli parempi, eikä haittavaikutuksia ollut. Lapsilla, joilla oli kammioväliseinän vajaatoiminta, tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että varhainen RIPC ja jälkihoito liittyivät alhaisempiin troponiini I:n, kreatiniinikinaasin ja inotrooppisten tasoihin leikkauksen jälkeen. Äskettäinen sydänleikkauksen saaneiden lasten RCT havaitsi, että myöhäinen RIPC liittyi alempaan N-terminaaliseen pro-B-tyypin natriureettiseen peptidiin, mutta ei eroa tulehdusmarkkereissa tai sydämen toimintahäiriöissä. Samoin uudempi pieni RIPC:n RCT ei löytänyt eroa troponiini I -tasoissa tai muissa lyhytaikaisissa tuloksissa. Suurimpaan tähän mennessä suoritettuun lasten RIPC-tutkimukseen osallistui 113 potilasta, ja odotettiin, että RIPC vähentäisi akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuutta. Tässä tutkimuksessa havaittiin vain suuntaus akuutin munuaisvaurion vähentymiseen RIPC-ryhmässä. Useimpien näiden tutkimusten tulkinta on vaikeaa pienten näytteiden ja useiden analyysien vuoksi ja ilman ennalta määriteltyjä ensisijaisia ​​tai toissijaisia ​​tuloksia. Viimeaikaiset arvostelut ehdottavat, että tutkimuksia tehdään suuremmalla otoskoolla.

Mahdolliset huolenaiheet lapsilla: Epäkypsillä jyrsijöillä esihoito lipopolysakkaridilla tai happiglukoosin puutteella johtaa pahempaan aivovaurioon iskemia-reperfuusion yhteydessä. Tämä lisää IPC:n aiheuttaman vahingon mahdollisuutta vastasyntyneillä. Tämä on erittäin epätodennäköistä seuraavista syistä. Ensinnäkin nämä tiedot koskevat vastasyntyneitä alle 32 viikon iässä hedelmöittymisen jälkeen. Toiseksi lipopolysakkaridi suojasi aivoja, kun sitä annettiin 4 tuntia ja 24 tuntia ennen iskeemistä tapahtumaa. Kolmanneksi hypoksinen esikäsittely suojaa epäkypsiä aivoja.

Turvallisuusongelmat: Yllä olevan mahdollisia huolenaiheita koskevan keskustelun ja tarkasteltujen tutkimusten perusteella emme odota RIPC:llä olevan haittavaikutuksia. Epämukavuus RIPC:n aikana on lievää ja sitä hoidetaan tarvittaessa sedaatiolla. Tähän tarkoitukseen annetun midatsolaamin annoksen on osoitettu olevan turvallinen.

Mahdolliset häiriöt esikäsittelyyn: Eläintutkimuksissa on havaittu, että beetasalpaajat, sulfonyyliurea, kofeiini, aminofylliini, angiotensiinikonvertaasin estäjät ja naloksoni häiritsevät IPC:tä. Potilaat, jotka käyttävät jotakin näistä lääkkeistä, suljetaan pois. On olemassa tutkimuksia, jotka osoittavat, että inhalaatiopuudutusaineet ovat farmakologisia esikäsittelyaineita. Vaikutusmekanismi sisältää joitakin samoja reittejä kuin IPC. Kuitenkin vaste IPC:lle ja anesteettiselle esikäsittelylle sisältää merkittävän geenien osajoukon, jotka ovat ainutlaatuisia kullekin esikäsittelyärsykkeelle. Anestesian esikäsittelyä koskevat tutkimukset ovat löytäneet ristiriitaisia ​​tuloksia, jotka viittaavat siihen, että IPC todennäköisesti tehostaa anestesian esikäsittelyä, jos sitä tapahtuu. Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa, joissa yllä käsitelty lupaavia tuloksia, anestesia-aineita käytettiin kirurgisen toimenpiteen aikana.

Tavoitteet: a) Havainnollistaa potilaiden rekrytoinnin toteutettavuus RIPC RCT:hen keskuksessamme; ja b) määrittää RIPC:n vaikutus imeväisten varhaiseen postoperatiiviseen kulumiseen sydänleikkauksen jälkeen. Pyrimme rekrytoimaan 4 potilasta/kk yhteensä 50 potilasta yhden vuoden aikana; tämä rekrytointiaste tekisi suuremman kokeilun mahdolliseksi.

Hypoteesi: Oletamme, että a) kohdepotilaan rekrytointi on mahdollista ja b) RIPC johtaa 50 %:n alenemiseen laktaatin huipputasossa ensimmäisenä päivänä leikkauksen jälkeen.

Tutkimuksen suunnittelu: Ehdotamme pilottikaksoissokkoutettua satunnaistettua kontrolloitua koetta.

Satunnaistaminen tehdään tietokonepohjaisella ohjelmalla allokoinnin salaamisen varmistamiseksi. Yhteensä 50 potilasta jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan RIPC-ärsykkeen tai kontrollin (sham-RIPC).

Samanaikaiset lääkkeet/interventiot: Käytetty kardioplegialiuos ja leikkaussalissa annettava steroidiannos standardoidaan sekaannusmahdollisuuksien minimoimiseksi. Käytämme sevofluraania inhalaatioaineena ja kirjaamme annoksen ja keston molemmissa tutkimusryhmissä.

Perusmuuttujat: Varmistaaksemme, että ryhmät ovat vertailukelpoisia ja että tunnetut riskitekijät jakautuvat tasaisesti molempien ryhmien kesken, kirjaamme seuraavat tiedot: demografiset muuttujat (sukupuoli, raskausikä, syntymäpaino, paino leikkauksessa, ikä leikkauksessa, äidin vuodet koulunkäynti, isän sosioekonominen asema); preoperatiiviset muuttujat (sydändiagnoosi, syanoosi ennen leikkausta (happisaturaatio <85 %), yhden/kaksikammioisen sydämen fysiologia, mekaanisen ventilaation päivät, inotrooppisuuspisteet, alin Pa02, korkein laktaatti ja suurin emäsvaje); ja leikkauksen sisäiset muuttujat (laktaattitaso ja troponiini I -taso ennen CPB:tä, inhalaatiopuudutuksen kesto, CPB-aika, aortan ristin kiinnitysaika, DHCA:n käyttö, DHCA:n kesto ja uudelleen CPB leikkaussalissa).

Tutkimusmenettelyt: Kun potilas saapuu Stolleryn lastensairaalaan ja sydänleikkauksen tarve CPB:llä todetaan, potilaat tutkitaan kelpoisuuden varalta. Kirjallista suostumusta pyydetään. Suostumuksen jälkeen potilaan demografiset tiedot ja lähtötilanteen muuttujat tallennetaan. Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 interventioryhmään tai kontrolliryhmään. Satunnaistaminen tehdään tietokonepohjaisella ohjelmalla Epidemiology Coordinating and Research Centerissä (EPICORE) menettelyn helpottamiseksi ja allokoinnin salaamisen varmistamiseksi. Kun potilas on oikeutettu tutkimukseen, hänelle annetaan tutkimusnumero ja satunnaistusnumero.

Seurantakäynti: Seurantakäynti suunnitellaan 2-vuotiaana. Seurantakäynnin aikana sertifioitu lastenpsykologi, joka ei tiedä, onko potilaat satunnaistettu interventioon vai kontrolliryhmään, arvioi potilaan hermoston kehitystuloksen kolmannessa lähtöpaikassa.

Masking: Tämä on kaksoissokkotutkimus. Tutkimussairaanhoitaja peittää tutkittavan alavartalon liinalla, jotta muut eivät tiedä, onko mansetti ilmalla jalan ympärillä vai alta. Ainoat ihmiset, jotka tietävät potilasjaon, ovat EPICOR ja toimenpiteen suorittava tutkimushoitaja.

Potilaan vetäytyminen: Potilas voidaan vetää pois tutkimuksesta, jos ilmenee sietämätön haittatapahtuma, jonka uskotaan liittyvän RIPC:hen, jos potilaan vanhemmat haluavat lapsensa poistumisen tai jos potilasta tai paikkaa hoitavat lääkärit tutkija uskoo, että on potilaan edun mukaista vetäytyä.

Otoskoon perustelut: Ensisijainen tulos, jota käytetään otoskoon määrittämiseen tulevaa suurempaa RCT:tä varten, on Bayley III:n kognitiivinen yhdistelmäpistemäärä 2 vuotta leikkauksen jälkeen. Pienin kliinisesti tärkeä ero Bayley III:n kognitiivisissa pisteissä on puoli SD. Tämä on keskikokoinen vaikutus, jonka yleensä katsotaan osoittavan eri potilastulosluokkia. Bostonin verenkiertopysähdystutkimus suunniteltiin havaitsemaan puolen standardipoikkeaman ero älykkyysosamäärässä, ja se katsoi havaittua 6,5 ​​pisteen vajetta Bayleyn psykomotorisessa kehitysindeksissä (43 % SD:stä) kliinisesti merkittävänä. CPTP-tietomme osoittavat Bayley III:n keskimääräisen kognitiivisen pistemäärän 91 ja SD 16. Tarvitsemme 63 potilasta ryhmää kohden, jotta havaitaan 8 (puoli SD) pisteen nousu keskimääräisessä kognitiivisessa pistemäärässä 2 vuoden kohdalla alfalla 0,05 ja teholla 0,8. CPTP-kohorttitutkimuksissa seurannan menetys on ollut alle 2 % 2 vuoden kohdalla, ja noin 5 % kelvollisista vastasyntyneistä täytti poissulkemiskriteerit vuonna 2009. Seurannan menettäminen on epätodennäköistä näillä potilailla, koska he tarvitsevat usein seurantakäyntejä lastenkardiologin ja lastenlääkäreiden kanssa. Selvittääksemme seurannan menettämisen ja varhaisen tutkimuksesta vetäytymisen aiomme ottaa tulevaan tutkimukseen yhteensä 140 potilasta (70 potilasta kussakin ryhmässä). Stolleryn lastensairaala on lasten sydänkirurgian lähetekeskus Länsi-Kanadassa, kaikki sydänleikkauksen saaneet vastasyntyneet siirretään Stolleryyn ennen leikkausta. 50 potilaan ottaminen yhden vuoden aikana pilottitutkimukseen osoittaisi, että 140 potilaan rekrytointi 3 vuodessa on mahdollista. Lisäksi keskuksemme tietojen perusteella (keskimääräinen laktaattihuipputaso 4,6, SD 2,4) 50 potilaan näytekoko mahdollistaa 50 %:n alenemisen huippulaktaatin pitoisuudessa ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä alfa (kaksipuolisella) teholla 0,05 ja 0,9.

Tilastollinen analyysi: Väestö- ja perusominaisuudet analysoidaan kuvaavilla menetelmillä. Analysoimme kaikki tulosmuuttujat aikomuksesta käsitellä. Ensisijaisessa tehokkuusanalyysissä verrataan keskimääräistä huippulaktaatin tasoa 1. päivänä leikkauksen jälkeen RIPC-ryhmän ja kontrolliryhmän välillä käyttäen Student-t-testiä. Pilottitutkimuksen tarkoituksena on arvioida tutkimuksen turvallisuutta ja toteutettavuutta ja sellaisenaan aineisto (lukuun ottamatta laktaattihuipputasoa päivänä 1) analysoidaan kuvailevin menetelmin, eikä niitä käytetä tilastollisiin päättelytarkoituksiin. Analyysi tehdään vain tulevan suuremman RCT:n otoskoon laskemista ja suuntausten määrittämistä varten. Kaikki tilastolliset testit ovat kaksipuolisia, joiden merkitsevyystaso on 0,05. Tiedot analysoidaan Statalla (versio 10.0, Statacorp, Texas).

Tiedonkeruu: Tutkimushoitaja tallentaa kaikki muuttujat paperille tapausraporttilomakkeille. Valmistuttuaan tiedot siirretään anonymisoituun tietokonetietokantaan.

Yhteenvetona: aiomme tutkia lupaavaa, helppoa, edullista ja yksinkertaista menetelmää (RIPC), jolla on suuri terapeuttinen potentiaali estämään iskemia-reperfuusiovaurio vauvoilla, joilla on synnynnäinen sydänsairaus.