小児クローン病におけるトップダウン療法の有効性と安全性

これは、中等度から重度の CD の小児における第一選択療法としてのインフリキシマブ (IFX) の有効性と安全性を評価する、単一施設、非盲検、無作為化、前向き、対照試験です。 研究の推定期間は 36 か月で、これには 12 か月の募集段階、8 週間の導入段階と 40 週間の維持段階で構成される 12 か月の治療段階、および 12 か月のフォローアップ段階が含まれます。 . 研究プロトコルは、ヘルシンキ宣言に従って定義され、地元の倫理委員会によって承認されています。 書面によるインフォームド コンセントは、すべての子供の親から取得されます。 12歳以上の子供は同意書に署名します。 認知された臨床的、放射線学的、内視鏡的、および組織学的基準によって確認された活動性CDを有する6〜18歳の子供は、以下の基準を満たす場合、試験の対象となります。1. CDの診断; 2. PCDAI>30; 3. 診断時から 1 年未満の疾患の期間 (早期 CD)。 除外基準は次のとおりです：免疫抑制剤（アザチオルピン/ 6-メルカプトプリン[AZA / 6-MP]、メトトレキサート、シクロスポリン）または抗TNFα、狭窄CD、既存の全身性疾患、肝または腎機能障害、全身性感染症による以前の治療、妊娠の疑い、活動中または過去の結核の病歴、またはコルチコステロイド（CS）療法の禁忌。 無作為化前の 4 週間以内に CS を受けた子供も除外されます。 5-ASA を投与された患者は、試験開始前に 4 週間以上安定したレジメンが維持される場合に適格となります。 早期CDは、診断時から1年未満の疾患期間として任意に定義されます。 適格な患者は、IFX と AZA (トップダウン アーム - TD) または CS と AZA (ステップアップ アーム - SU) の 8 週間のコースを受けるようにランダムに割り当てられます。無作為化グループの割り当ては、患者の病歴を知らない独立した統計学者によるコンピューター生成の無作為化スケジュールを使用して生成されます。 TDアームで無作為化された患者は、3回連続の静脈内投与の導入レジメンを受けます。 0、2、および 6 週目に IFX (Remicade、5 mg/kg) と AZA (os/日あたり 2 mg/Kg) の注入。 維持期の間、患者は、導入期（14週目）の終了後8週間から開始して、IFXのその後の注入（8週間ごとに5 mg / kg）を受けます。 静脈内注入ごとに、添付文書に記載されている指示に従って IFX を再構成します。 8週目に導入療法に反応しない患者は、IFXによるさらなる治療を受けません。 12か月でAZAは中止され、TDグループの患者は研究の終わりまでIFX単剤療法を続けます。 SU 群に無作為に割り付けられた患者は、メチルプレドニゾロン (経口で 1 mg/Kg/日) を受け取ります。 2 週間、その後 5 mg/週の漸減、その後中止) と AZA (2 mg/Kg/食事/日)。 試験中は、免疫抑制剤、他の生物学的薬剤、ブデソニドなどの他のCSを含む他の薬物の使用は許可されません。 登録前に開始した場合、5-ASAおよびスルファサラジンが許可されます。 疾患の再発は、TDグループではIFXで、SUグループではCSを繰り返して治療されます。 臨床評価は、ベースラインで PCDAI を介して実行され、導入中は治療開始後 4 週間ごと、維持期 (48 週間) は 8 週間ごと、フォローアップ期は 12 週間ごとに行われます。 PCDAI (小児クローン病活動指数) は、前週の症状の想起、検査パラメータ (赤血球沈降速度、ヘマトクリットおよびアルブミン) に基づく複数項目のスコアであり、身体検査スコア <=10 は非活動性疾患を示し、10-30 を示します。軽度の疾患、および 30 を超える中等度から重度の疾患。 治療に対する臨床反応には、PCDAI スコアの 25 ポイントの低下が必要です。 臨床的寛解は、CD に関連する症状がなく、PCDAI が 10 以下であると定義されます。 各患者の血液サンプルから、全血球計算、赤血球沈降速度（ESR）、C反応性タンパク質（CRP）、アルブミン、尿素、鉄、クレアチニン、電解質の血清学的値、膵臓および肝機能の検査を開始する前に行います。無作為化、導入段階では 4 週間ごと、維持段階では 8 週間ごと。 すべての患者は、治療開始前、8週間（導入期の終わり）および48週間（維持期の終わり）に回腸結腸鏡検査を受ける。 内視鏡検査は、プロポフォール（導入用量：1～2 mg/kg、反復用量：0.5～1 mg/kg）による深い鎮静後に、小児用内視鏡で実施されます。 内視鏡検査は、患者の病歴、治療プログラム、および治療に対する臨床的および生物学的反応を知らない経験豊富なオペレーターによって行われます。 回腸結腸内視鏡検査中、定期的な組織学的評価のために、回腸および各結腸セグメントから少なくとも2つの生検サンプルが採取されます。 生検はヘマトキシリンとエオジンで染色され、内視鏡の特徴と病歴の両方を知らない経験豊富な消化器病理学者によって読み取られます。 粘膜治癒は、CDEIS（クローン病内視鏡重症度指数）によって評価されます。 CDEIS は、末端の回腸および結腸のレベルでの、深部または表面の潰瘍の存在、潰瘍化した表面の拡張、および潰瘍化または非潰瘍化した狭窄の存在に基づいています。 組織学的評価は、急性変化（単核および多形核細胞の浸潤、侵食性潰瘍）と粘膜構造を含む慢性変化の両方を組み合わせて、回腸および結腸の組織学に使用される以前に検証されたスコアリングシステムによって行われます。 最終的な組織学的結腸スコアは、各結腸セグメントのスコアの平均によって得られます。