Effekt och säkerhet av top-down-terapi vid pediatrisk Crohns sjukdom

Detta är en enkelcenter, öppen, randomiserad, prospektiv, kontrollerad studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av infliximab (IFX) som förstahandsbehandling hos barn med måttlig till svår CD. Studiens beräknade varaktighet är 36 månader, inklusive en rekryteringsfas på 12 månader, en behandlingsfas på 12 månader, bestående av en induktionsfas på 8 veckor och en underhållsfas på 40 veckor, och en uppföljningsfas på 12 månader . Studieprotokollet är definierat i enlighet med Helsingforsdeklarationen och godkänt av den lokala etiska kommittén. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla barns föräldrar; barn äldre än 12 år kommer att underteckna ett samtyckesförklaring. Barn mellan 6 och 18 år med aktiv CD som bekräftats av erkända kliniska, radiologiska, endoskopiska och histologiska kriterier kommer att övervägas för prövningen om de kommer att uppfylla följande kriterier: 1. Diagnos av CD; 2. PCDAI >30; 3. sjukdomens varaktighet mindre än 1 år från tidpunkten för diagnos (tidig CD). Uteslutningskriterier kommer att vara: all tidigare behandling med immunsuppressiva medel (azatiorpin/6-merkaptopurin [AZA/6-MP], metotrexat, ciklosporin) eller anti-TNFα, stenoserande CD, redan existerande systemisk sjukdom, lever- eller njurfunktion, systemisk infektion , misstänkt graviditet, en historia av aktiv eller tidigare tuberkulos, eller kontraindikation för kortikosteroidbehandling (CS). Barn som kommer att ha fått någon CS inom 4 veckor före randomisering kommer också att exkluderas. Patienter som kommer att ha fått 5-ASA kommer att vara berättigade om läkemedlet kommer att hållas med en stabil regim i mer än 4 veckor innan studiens början. Tidig CD kommer godtyckligt att definieras som sjukdomslängd <1 år från tidpunkten för diagnos. Kvalificerade patienter kommer att slumpmässigt fördelas för att få en 8-veckors kur av IFX plus AZA (top-down arm - TD) eller CS plus AZA (step-up arm - SU). Randomiseringsgruppsuppgifter kommer att genereras med hjälp av ett datorgenererat randomiseringsschema av en oberoende statistiker omedveten om patientens kliniska historia. Patienter som randomiserats på TD-armen kommer att få en induktionsregim med tre på varandra följande i.v. infusioner av IFX (Remicade, 5 mg/kg) vid veckorna 0, 2 och 6 plus AZA (2 mg/kg per os/dag). Under underhållsfasen kommer patienterna att få efterföljande infusioner av IFX (5 mg/kg var 8:e vecka), med start 8 veckor efter slutet av induktionsfasen (vecka 14). För varje intravenös infusion kommer IFX att rekonstitueras enligt instruktionerna på bipacksedeln. Patienter som inte kommer att svara på induktionsregimen vid vecka 8 kommer inte att få någon ytterligare behandling med IFX. Vid 12 månader kommer AZA att avbrytas och patienter i TD-gruppen kommer att fortsätta med IFX monoterapi till slutet av studien. Patienter randomiserade på SU-armen kommer att få metylprednisolon (1 mg/kg/dag per os. i 2 veckor sedan nedtrappning med 5 mg/vecka och sedan sluta) plus AZA (2 mg/Kg/dö per os/dag). Under rättegången kommer andra läkemedel inte att tillåtas, inklusive immunsuppressiva medel, andra biologiska medel, andra CS, såsom budesonid. 5-ASA och sulfasalazin kommer att tillåtas, om de påbörjats före registreringen. Återkommande sjukdomar kommer att behandlas med IFX i TD-gruppen och med upprepad CS i SU-gruppen. Klinisk bedömning kommer att utföras genom PCDAI vid baslinjen, var 4:e vecka efter påbörjad behandling under induktionen, var 8:e vecka under underhållsfasen (48 veckor) och var 12:e vecka under uppföljningsfasen. PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) är ett multi-item-poäng, baserat på återkallande av föregående veckas symtom, laboratorieparametrar (erytrocytsedimentationshastighet, hematokrit och albumin) och fysisk undersökningspoäng <=10 indikerar inaktiv sjukdom, 10-30 mild sjukdom och >30 måttlig till svår sjukdom. Kliniskt svar på behandlingen kräver en 25-punkts minskning av PCDAI-poängen. Klinisk remission definieras som frånvaron av symtom relaterade till CD och en PCDAI <=10. Från varje patient kommer blodprover för att fastställa fullt blodvärde, erytrocytsedimentationshastighet (ESR), C-reaktivt protein (CRP), serologiska värden av albumin, urea, järn, kreatinin, elektrolyter, bukspottkörtel- och leverfunktionstester att tas innan randomisering, var 4:e vecka under induktionsfasen och var 8:e vecka under underhållsfasen. Alla patienter kommer att genomgå ileo-koloskopi före, 8 veckor (slutet av induktionsfasen) och 48 veckor (slutet av underhållsfasen) efter behandlingens början. Endoskopi kommer att utföras med ett pediatriskt endoskop efter djup sedering med propofol (induktionsdos: 1 till 2 mg/kg; upprepad dos: 0,5 till 1 mg/kg). Endoskopier kommer att utföras av erfarna operatörer som kommer att vara omedvetna om patientens kliniska historia, behandlingsprogram och kliniska och bioumorala svar på behandlingen. Under ileo-koloskopi kommer minst två biopsiprover att tas från ileum och från varje kolonsegment för rutinmässig histologisk bedömning. Biopsier kommer att färgas med hematoxylin och eosin och läsas av erfarna gastrointestinala patologer, omedvetna om både endoskopiska egenskaper och klinisk historia. Slemhinneläkning kommer att utvärderas genom CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity). CDEIS är baserat på förekomsten, på nivån av terminal ileum och kolon, av djupa eller ytliga sår, förlängning av ulcererad yta och närvaro av ulcererad eller icke-ulcererad stenos. Histologisk utvärdering kommer att göras av ett poängsystem som tidigare validerats och används för histologi i ileal och kolon, som kombinerar både akuta förändringar (infiltration av mononukleära och polymorfonukleära celler, erosionssår) och kroniska förändringar som involverar slemhinnearkitekturen. Den slutliga histologiska kolonpoängen kommer att erhållas genom medelvärdet av poängen för vart och ett av kolonsegmenten.