Eficacia y seguridad de la terapia de arriba hacia abajo en la enfermedad de Crohn pediátrica

Este es un ensayo controlado, prospectivo, aleatorizado, abierto, de un solo centro que evalúa la eficacia y la seguridad de infliximab (IFX) como terapia de primera línea en niños con EC de moderada a grave. La duración estimada del estudio es de 36 meses, incluyendo una fase de reclutamiento de 12 meses, una fase de tratamiento de 12 meses, compuesta por una fase de inducción de 8 semanas y una fase de mantenimiento de 40 semanas, y una fase de seguimiento de 12 meses . El protocolo del estudio está definido de acuerdo con la Declaración de Helsinki y aprobado por el comité de ética local. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los padres de todos los niños; los niños mayores de 12 años firmarán una declaración de consentimiento. Los niños de entre 6 y 18 años con EC activa confirmada por criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos reconocidos serán considerados para el ensayo si cumplen con los siguientes criterios: 1. diagnóstico de EC; 2. PCDAI>30; 3. Duración de la enfermedad menos de 1 año desde el momento del diagnóstico (EC temprana). Serán criterios de exclusión: cualquier tratamiento previo con agentes inmunosupresores (azatiorpina/6-mercaptopurina [AZA/6-MP], metotrexato, ciclosporina) o anti-TNFα, EC estenosante, enfermedad sistémica preexistente, disfunción hepática o renal, infección sistémica , sospecha de embarazo, antecedentes de tuberculosis activa o pasada, o contraindicación para la terapia con corticosteroides (CS). También se excluirán los niños que hayan recibido CS dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización. Los pacientes que hayan recibido 5-ASA serán elegibles si el fármaco se mantendrá con un régimen estable durante más de 4 semanas antes del comienzo del estudio. La EC temprana se definirá arbitrariamente como una duración de la enfermedad de <1 año desde el momento del diagnóstico. Los pacientes elegibles serán asignados al azar para recibir un curso de 8 semanas de IFX más AZA (brazo de arriba hacia abajo - TD) o CS más AZA (brazo de aumento - SU). Las asignaciones de grupos de aleatorización se generarán utilizando un programa de aleatorización generado por computadora por un estadístico independiente que desconoce el historial clínico del paciente. Los pacientes aleatorizados en el brazo TD recibirán un régimen de inducción de tres dosis i.v. infusiones de IFX (Remicade, 5 mg/kg) en las semanas 0, 2 y 6 más AZA (2 mg/Kg por vía oral/día). Durante la fase de mantenimiento, los pacientes recibirán infusiones posteriores de IFX (5 mg/kg cada 8 semanas), comenzando 8 semanas después del final de la fase de inducción (semana 14). Para cada perfusión intravenosa, IFX se reconstituirá de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en el prospecto. Los pacientes que no respondan al régimen de inducción en la semana 8 no recibirán más tratamiento con IFX. A los 12 meses se interrumpirá la AZA y los pacientes del grupo TD continuarán con la monoterapia con IFX hasta el final del estudio. Los pacientes aleatorizados en el brazo SU recibirán metilprednisolona (1 mg/Kg/día por vía oral). durante 2 semanas, luego disminución de 5 mg/semana y luego suspensión) más AZA (2 mg/Kg/die por vía oral/día). Durante el ensayo, no se permitirán otros fármacos, incluidos los agentes inmunosupresores, otros agentes biológicos, otros CS, como la budesonida. Se permitirá el 5-ASA y la sulfasalazina, si se iniciaron antes de la inscripción. La recurrencia de la enfermedad se tratará con IFX en el grupo TD y con SC repetido en el grupo SU. La evaluación clínica se realizará a través de PCDAI al inicio, cada 4 semanas después de comenzar los tratamientos durante la inducción, cada 8 semanas durante la fase de mantenimiento (48 semanas) y cada 12 semanas durante la fase de seguimiento. El PCDAI (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica) es una puntuación de varios ítems, basada en el recuerdo de los síntomas de la semana anterior, los parámetros de laboratorio (tasa de sedimentación globular, hematocrito y albúmina) y la puntuación del examen físico <=10 indica enfermedad inactiva, 10-30 enfermedad leve y >30 enfermedad de moderada a grave. La respuesta clínica al tratamiento requiere una disminución de 25 puntos en la puntuación PCDAI. La remisión clínica se define como la ausencia de síntomas relacionados con la EC y un PCDAI <=10. De cada paciente se tomarán muestras de sangre para determinar hemograma completo, velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), valores serológicos de albúmina, urea, hierro, creatinina, electrolitos, pruebas de función pancreática y hepática antes de iniciar el aleatorización, cada 4 semanas durante la fase de inducción y cada 8 semanas durante la fase de mantenimiento. Todos los pacientes serán sometidos a ileo-colonoscopia antes, 8 semanas (final de la fase de inducción) y 48 semanas (final de la fase de mantenimiento) después del inicio de los tratamientos. La endoscopia se realizará con endoscopio pediátrico previa sedación profunda con propofol (dosis de inducción: 1 a 2 mg/kg; dosis repetida: 0,5 a 1 mg/kg). Las endoscopias serán realizadas por operadores experimentados que desconocerán la historia clínica del paciente, el programa de tratamiento y las respuestas clínicas y bioumorales a la terapia. Durante la ileocolonoscopia, se tomarán al menos dos muestras de biopsia del íleon y de cada segmento del colon para la evaluación histológica de rutina. Las biopsias se tiñerán con hematoxilina y eosina y serán leídas por patólogos gastrointestinales experimentados, sin conocer las características endoscópicas ni la historia clínica. La curación de la mucosa se evaluará a través de CDEIS (Índice de gravedad endoscópico de la enfermedad de Crohn). El CDEIS se basa en la presencia, a nivel de íleon terminal y colon, de ulceraciones profundas o superficiales, extensión de la superficie ulcerada y presencia de estenosis ulcerada o no ulcerada. La evaluación histológica se realizará mediante un sistema de puntuación previamente validado utilizado para histología ileal y colónica, combinando tanto cambios agudos (infiltración de células mononucleares y polimorfonucleares, erosiones ulceraciones) como cambios crónicos que involucran la arquitectura de la mucosa. La puntuación colónica histológica final se obtendrá por la media de las puntuaciones de cada uno de los segmentos colónicos.