Účinnost a bezpečnost terapie shora dolů u dětské Crohnovy choroby

Toto je jednocentrová, otevřená, randomizovaná, prospektivní, kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost infliximabu (IFX) jako terapie první volby u dětí se středně těžkou až těžkou CD. Odhadovaná doba trvání studie je 36 měsíců, včetně náborové fáze v délce 12 měsíců, léčebné fáze v délce 12 měsíců, skládající se z indukční fáze v délce 8 týdnů a udržovací fáze v délce 40 týdnů a následné fáze v délce 12 měsíců . Protokol studie je definován v souladu s Helsinskou deklarací a schválen místní etickou komisí. Písemný informovaný souhlas bude získán od všech rodičů dětí; děti starší 12 let podepíší souhlasné prohlášení. Děti ve věku od 6 do 18 let s aktivní CD potvrzenou uznávanými klinickými, radiologickými, endoskopickými a histologickými kritérii budou do studie zvažovány, pokud budou splňovat následující kritéria: 1. diagnóza CD; 2. PCDAI>30; 3. trvání onemocnění méně než 1 rok od stanovení diagnózy (časné CD). Kritéria vyloučení budou: jakákoli předchozí léčba imunosupresivy (azathiorpin/6-merkaptopurin [AZA/6-MP], methotrexát, cyklosporin) nebo anti-TNFα, stenózní CD, preexistující systémové onemocnění, jaterní nebo renální dysfunkce, systémová infekce podezření na těhotenství, anamnézu aktivní tuberkulózy nebo tuberkulózy v minulosti nebo kontraindikaci léčby kortikosteroidy (CS). Děti, které dostanou jakýkoli CS během 4 týdnů před randomizací, budou také vyloučeny. Pacienti, kteří budou dostávat 5-ASA, budou způsobilí, pokud bude lék udržován ve stabilním režimu déle než 4 týdny před začátkem studie. Časné CD bude arbitrárně definováno jako trvání onemocnění < 1 rok od okamžiku diagnózy. Způsobilí pacienti budou náhodně rozděleni do 8týdenní kúry IFX plus AZA (rameno shora dolů - TD) nebo CS plus AZA (rameno s postupným zvyšováním - SU). Přiřazení randomizačních skupin bude generováno pomocí počítačem generovaného randomizačního plánu nezávislým statistikem, který nezná klinickou anamnézu pacienta. Pacienti randomizovaní do ramene TD dostanou indukční režim tří po sobě jdoucích i.v. infuze IFX (Remicade, 5 mg/kg) v týdnech 0, 2 a 6 plus AZA (2 mg/kg per os/den). Během udržovací fáze budou pacienti dostávat následné infuze IFX (5 mg/kg každých 8 týdnů), počínaje 8 týdny po skončení indukční fáze (14. týden). Pro každou intravenózní infuzi bude IFX rekonstituován podle pokynů uvedených v příbalovém letáku. Pacienti, kteří nebudou reagovat na indukční režim v týdnu 8, nebudou dostávat žádnou další léčbu IFX. Po 12 měsících bude léčba AZA ukončena a pacienti ve skupině TD budou pokračovat v monoterapii IFX až do konce studie. Pacienti randomizovaní do SU ramene budou dostávat methylprednisolon (1 mg/kg/den per os. po dobu 2 týdnů, pak snižování o 5 mg/týden a poté ukončení) plus AZA (2 mg/kg/die per os/den). Během studie nebudou povoleny další léky, včetně imunosupresiv, jiných biologických látek, jiných CS, jako je budesonid. 5-ASA a sulfasalazin budou povoleny, pokud budou zahájeny před registrací. Recidiva onemocnění bude léčena IFX ve skupině TD a opakovaným CS ve skupině SU. Klinické hodnocení bude prováděno prostřednictvím PCDAI na začátku, každé 4 týdny po zahájení léčby během indukce, každých 8 týdnů během udržovací fáze (48 týdnů) a každých 12 týdnů během fáze sledování. PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) je vícepoložkové skóre založené na vybavování si symptomů z předchozího týdne, laboratorních parametrů (rychlost sedimentace erytrocytů, hematokrit a albumin) a skóre fyzikálního vyšetření <=10 označuje neaktivní onemocnění, 10-30 mírné onemocnění a >30 středně těžké až těžké onemocnění. Klinická odpověď na léčbu vyžaduje 25bodové snížení skóre PCDAI. Klinická remise je definována jako nepřítomnost příznaků souvisejících s CD a PCDAI <=10. Před zahájením léčby budou každému pacientovi odebrány vzorky krve pro stanovení celkového krevního obrazu, sedimentace erytrocytů (ESR), C-reaktivního proteinu (CRP), sérologických hodnot albuminu, močoviny, železa, kreatininu, elektrolytů, pankreatických a jaterních testů. randomizace, každé 4 týdny během indukční fáze a každých 8 týdnů během udržovací fáze. Všichni pacienti podstoupí ileokolonoskopii před, 8 týdnů (konec indukční fáze) a 48 týdnů (konec udržovací fáze) po začátku léčby. Endoskopie bude provedena dětským endoskopem po hluboké sedaci propofolem (indukční dávka: 1 až 2 mg/kg; opakovaná dávka: 0,5 až 1 mg/kg). Endoskopie budou prováděny zkušenými operátory, kteří nebudou znát klinickou anamnézu, léčebný program a klinické a bioumorální odpovědi na terapii. Během ileokolonoskopie budou odebrány alespoň dva bioptické vzorky z ilea az každého segmentu tlustého střeva pro rutinní histologické vyšetření. Biopsie budou obarveny hematoxylinem a eosinem a budou čteny zkušenými gastrointestinálními patology, kteří neznají endoskopické rysy ani klinickou anamnézu. Hojení sliznic bude hodnoceno pomocí CDEIS (Endoskopický index závažnosti Crohnovy choroby). CDEIS je založen na přítomnosti hlubokých nebo povrchových ulcerací na úrovni terminálního ilea a tlustého střeva, rozšíření ulcerovaného povrchu a přítomnosti ulcerované nebo neulcerované stenózy. Histologické hodnocení bude provedeno dříve validovaným skórovacím systémem používaným pro histologii ilea a tlustého střeva, který kombinuje akutní změny (infiltrace mononukleárních a polymorfonukleárních buněk, eroze ulcerace) a chronické změny zahrnující slizniční architekturu. Konečné histologické skóre tlustého střeva se získá průměrem skóre každého segmentu tlustého střeva.