Эффективность и безопасность нисходящей терапии при болезни Крона у детей

Это одноцентровое открытое рандомизированное проспективное контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности инфликсимаба (ИФЛ) в качестве терапии первой линии у детей с БК средней и тяжелой степени. Предполагаемая продолжительность исследования составляет 36 месяцев, включая 12-месячную фазу набора, 12-месячную фазу лечения, состоящую из 8-недельной индукционной фазы и 40-недельной поддерживающей фазы, а также 12-месячной фазы наблюдения. . Протокол исследования определен в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрен местным этическим комитетом. Письменное информированное согласие будет получено от всех родителей детей; дети старше 12 лет подписывают заявление о согласии. Дети в возрасте от 6 до 18 лет с активной БК, подтвержденной признанными клиническими, рентгенологическими, эндоскопическими и гистологическими критериями, будут рассматриваться для участия в исследовании, если они удовлетворяют следующим критериям: 1. диагноз БК; 2. ПКДАИ>30; 3. давность заболевания менее 1 года с момента постановки диагноза (ранний БК). Критериями исключения будут: любое предшествующее лечение иммунодепрессантами (азатиорпин/6-меркаптопурин [AZA/6-MP], метотрексат, циклоспорин) или анти-ФНОα, стенозирующий БК, ранее существовавшее системное заболевание, дисфункция печени или почек, системная инфекция. , подозрение на беременность, активный или перенесенный туберкулез в анамнезе или противопоказание к терапии кортикостероидами (КС). Дети, которые получат какое-либо КС в течение 4 недель до рандомизации, также будут исключены. Пациенты, которые будут получать 5-АСК, будут иметь право на участие, если препарат будет сохраняться в стабильном режиме в течение более 4 недель до начала исследования. Ранняя БК будет условно определена как продолжительность заболевания менее 1 года с момента постановки диагноза. Подходящие пациенты будут случайным образом распределены для получения 8-недельного курса IFX плюс AZA (группа «сверху вниз» — TD) или CS плюс AZA (группа «вверх» — SU). Назначения групп рандомизации будут генерироваться с использованием компьютерного графика рандомизации независимым статистиком, не знающим истории болезни пациента. Пациенты, рандомизированные в группу TD, получат индукционный режим, состоящий из трех последовательных внутривенных вливаний. инфузии IFX (Remicade, 5 мг/кг) на 0, 2 и 6 неделе плюс AZA (2 мг/кг per os/день). Во время поддерживающей фазы пациенты будут получать последующие инфузии IFX (5 мг/кг каждые 8 ​​недель), начиная с 8 недель после окончания фазы индукции (14 неделя). Для каждой внутривенной инфузии IFX восстанавливают в соответствии с инструкциями, приведенными на листке-вкладыше. Пациенты, которые не будут реагировать на схему индукции на 8-й неделе, не будут получать дальнейшее лечение IFX. Через 12 месяцев прием AZA будет прекращен, а пациенты в группе TD продолжат монотерапию IFX до конца исследования. Пациенты, рандомизированные в группу SU, будут получать метилпреднизолон (1 мг/кг/день per os. в течение 2 недель, затем снижение до 5 мг/неделю, затем прекращение) плюс АЗА (2 мг/кг/день перорально/день). Во время испытания не будут разрешены другие препараты, в том числе иммунодепрессанты, другие биологические агенты, другие КС, такие как будесонид. 5-АСК и сульфасалазин будут разрешены, если они будут начаты до регистрации. Рецидив заболевания будет лечиться IFX в группе TD и повторным CS в группе SU. Клиническая оценка будет проводиться с помощью PCDAI на исходном уровне, каждые 4 недели после начала лечения во время индукции, каждые 8 ​​недель в течение поддерживающей фазы (48 недель) и каждые 12 недель во время фазы последующего наблюдения. PCDAI (индекс активности болезни Крона у детей) представляет собой балльную оценку, состоящую из нескольких пунктов, основанную на воспоминании о симптомах предыдущей недели, лабораторных параметрах (скорость оседания эритроцитов, гематокрит и альбумин) и баллах физического осмотра <= 10 указывает на неактивное заболевание, 10-30 легкое заболевание и >30 среднетяжелое или тяжелое заболевание. Клинический ответ на лечение требует снижения оценки PCDAI на 25 баллов. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие симптомов, связанных с болезнью Крона, и PCDAI <=10. Перед началом лечения у каждого пациента будут взяты образцы крови для определения общего анализа крови, скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка (СРБ), серологических показателей альбумина, мочевины, железа, креатинина, электролитов, показателей функции поджелудочной железы и печени. рандомизация, каждые 4 недели на этапе индукции и каждые 8 ​​недель на этапе поддержания. Всем пациентам будет проведена илеоколоноскопия до, через 8 недель (конец фазы индукции) и через 48 недель (конец фазы поддержания) после начала лечения. Эндоскопию проводят детским эндоскопом после глубокой седации пропофолом (индукционная доза: 1–2 мг/кг; повторная доза: 0,5–1 мг/кг). Эндоскопия будет проводиться опытными операторами, которые не будут знать историю болезни пациента, программу лечения и клинические и биоморальные реакции на терапию. Во время илеоколоноскопии берут не менее двух образцов биопсии из подвздошной кишки и из каждого сегмента толстой кишки для рутинной гистологической оценки. Биоптаты окрашиваются гематоксилином и эозином и считываются опытными гастропатологами, не знающими ни эндоскопических особенностей, ни истории болезни. Заживление слизистой оболочки будет оцениваться с помощью CDEIS (эндоскопический индекс тяжести болезни Крона). CDEIS основан на наличии на уровне терминального отдела подвздошной кишки и толстой кишки глубоких или поверхностных изъязвлений, расширении изъязвленной поверхности и наличии язвенного или неязвенного стеноза. Гистологическая оценка будет проводиться с помощью системы баллов, ранее утвержденной для гистологии подвздошной и толстой кишки, сочетающей как острые изменения (инфильтрация мононуклеарными и полиморфноядерными клетками, эрозии, изъязвления), так и хронические изменения, затрагивающие структуру слизистой оболочки. Окончательная гистологическая оценка толстой кишки будет получена по средней оценке каждого из сегментов толстой кишки.