Effekt og sikkerhet av top-down terapi ved pediatrisk Crohns sykdom

Dette er en enkeltsenter, åpen, randomisert, prospektiv, kontrollert studie som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til infliksimab (IFX) som førstelinjebehandling hos barn med moderat til alvorlig CD. Estimert varighet av studien er 36 måneder, inkludert en rekrutteringsfase på 12 måneder, en behandlingsfase på 12 måneder, sammensatt av en induksjonsfase på 8 uker og en vedlikeholdsfase på 40 uker, og en oppfølgingsfase på 12 måneder . Studieprotokollen er definert i samsvar med Helsinki-erklæringen og godkjent av den lokale etiske komiteen. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle barns foreldre; barn eldre enn 12 år vil signere en samtykkeerklæring. Barn i alderen 6 til 18 år med aktiv CD bekreftet av anerkjente kliniske, radiologiske, endoskopiske og histologiske kriterier vil bli vurdert for forsøket dersom de vil tilfredsstille følgende kriterier: 1. diagnose av CD; 2. PCDAI>30; 3. sykdomsvarighet mindre enn 1 år fra diagnosetidspunktet (tidlig CD). Eksklusjonskriterier vil være: enhver tidligere behandling med immunsuppressive midler (azatiorpin/6-merkaptopurin [AZA/6-MP], metotreksat, ciklosporin) eller anti-TNFα, stenoserende CD, eksisterende systemisk sykdom, lever- eller nyredysfunksjon, systemisk infeksjon , mistenkt graviditet, en historie med aktiv eller tidligere tuberkulose, eller kontraindikasjon for kortikosteroidbehandling (CS). Barn som vil ha mottatt CS innen 4 uker før randomisering vil også bli ekskludert. Pasienter som vil ha mottatt 5-ASA vil være kvalifisert dersom stoffet vil bli holdt med et stabilt regime i mer enn 4 uker før starten av studien. Tidlig CD vil være vilkårlig definert som sykdomsvarighet på <1 år fra diagnosetidspunktet. Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert til å motta et 8-ukers kurs med IFX pluss AZA (top-down arm - TD) eller CS plus AZA (step-up arm - SU). Randomiseringsgruppeoppgaver vil bli generert ved hjelp av en datamaskingenerert randomiseringsplan av en uavhengig statistiker uvitende om pasientens kliniske historie. Pasienter randomisert på TD-arm vil motta et induksjonsregime på tre påfølgende i.v. infusjoner av IFX (Remicade, 5 mg/kg) i uke 0, 2 og 6 pluss AZA (2 mg/kg per os/dag). Under vedlikeholdsfasen vil pasientene motta påfølgende infusjoner av IFX (5 mg/kg hver 8. uke), med start 8 uker etter slutten av induksjonsfasen (uke 14). For hver intravenøs infusjon vil IFX rekonstitueres i henhold til instruksjonene på pakningsvedlegget. Pasienter som ikke vil respondere på induksjonsregimet ved uke 8 vil ikke motta ytterligere behandling med IFX. Etter 12 måneder vil AZA seponeres og pasienter i TD-gruppen vil fortsette IFX monoterapi til slutten av studien. Pasienter randomisert på SU-arm vil få metylprednisolon (1 mg/kg/dag per os. i 2 uker, deretter nedtrapping på 5 mg/uke og deretter stopp) pluss AZA (2 mg/Kg/die per os/dag). Under rettssaken vil andre stoffer ikke være tillatt, inkludert immundempende midler, andre biologiske midler, andre CS, som budesonid. 5-ASA og sulfasalazin vil være tillatt, hvis påbegynt før påmeldingen. Sykdomsresidiv vil bli behandlet med IFX i TD-gruppen, og med gjentatt CS i SU-gruppen. Klinisk vurdering vil bli utført gjennom PCDAI ved baseline, hver 4. uke etter oppstart av behandlinger under induksjonen, hver 8. uke under vedlikeholdsfasen (48 uker), og hver 12. uke under oppfølgingsfasen. PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) er en poengsum med flere elementer, basert på tilbakekalling av forrige ukes symptomer, laboratorieparametre (erytrocyttsedimenteringshastighet, hematokrit og albumin), og fysisk undersøkelsesscore <=10 indikerer inaktiv sykdom, 10-30 mild sykdom, og >30 moderat til alvorlig sykdom. Klinisk respons på behandling krever en reduksjon på 25 poeng i PCDAI-skåre. Klinisk remisjon er definert som fravær av symptomer relatert til CD og en PCDAI <=10. Fra hver pasient vil det bli tatt blodprøver for å bestemme full blodtelling, erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR), C-reaktivt protein (CRP), serologiske verdier av albumin, urea, jern, kreatinin, elektrolytter, bukspyttkjertel og leverfunksjonstester før du starter randomisering, hver 4. uke under induksjonsfasen, og hver 8. uke under vedlikeholdsfasen. Alle pasienter vil gjennomgå ileo-koloskopi før, 8 uker (slutten av induksjonsfasen) og 48 uker (slutten av vedlikeholdsfasen) etter begynnelsen av behandlingene. Endoskopi vil bli utført med et pediatrisk endoskop etter dyp sedasjon med propofol (induksjonsdose: 1 til 2 mg/kg; gjentatt dose: 0,5 til 1 mg/kg). Endoskopier vil bli utført av erfarne operatører som vil være uvitende om pasientens kliniske historie, behandlingsprogram og kliniske og bioumorale responser på behandlingen. Under ileo-koloskopi vil det bli tatt minst to biopsiprøver fra ileum og fra hvert tykktarmssegment for rutinemessig histologisk vurdering. Biopsier vil farges med hematoksylin og eosin og leses av erfarne gastrointestinale patologer, uvitende både om endoskopiske egenskaper og klinisk historie. Slimhinneheling vil bli evaluert gjennom CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity). CDEIS er basert på tilstedeværelsen, på nivå med terminal ileum og tykktarm, av dype eller overfladiske sårdannelser, utvidelse av ulcerert overflate og tilstedeværelse av ulcerert eller ikke-ulcerert stenose. Histologisk evaluering vil bli gjort av et skåringssystem som tidligere er validert brukt for ileal- og colonhistologi, som kombinerer både akutte endringer (infiltrasjon av mononukleære og polymorfonukleære celler, erosjonssår) og kroniske endringer som involverer slimhinnearkitekturen. Den endelige histologiske tykktarmsskåren vil bli oppnådd ved gjennomsnittet av skårene for hvert av tykktarmssegmentene.