Effekt og sikkerhed af top-down terapi ved pædiatrisk Crohns sygdom

Dette er et enkeltcenter, åbent, randomiseret, prospektivt, kontrolleret forsøg, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​infliximab (IFX) som førstelinjebehandling hos børn med moderat til svær CD. Den estimerede varighed af undersøgelsen er 36 måneder, inklusive en rekrutteringsfase på 12 måneder, en behandlingsfase på 12 måneder, sammensat af en induktionsfase på 8 uger og en vedligeholdelsesfase på 40 uger og en opfølgningsfase på 12 måneder . Studieprotokollen er defineret i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og godkendt af den lokale etiske komité. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle børns forældre; børn over 12 år underskriver en samtykkeerklæring. Børn i alderen mellem 6 og 18 år med aktiv CD bekræftet af anerkendte kliniske, radiologiske, endoskopiske og histologiske kriterier vil komme i betragtning til forsøget, hvis de vil opfylde følgende kriterier: 1. Diagnose af CD; 2. PCDAI >30; 3. sygdomsvarighed mindre end 1 år fra diagnosetidspunktet (tidlig CD). Eksklusionskriterier vil være: enhver tidligere behandling med immunsuppressive midler (azathiorpin/6-mercaptopurin [AZA/6-MP], methotrexat, cyclosporin) eller anti-TNFα, stenoserende CD, allerede eksisterende systemisk sygdom, lever- eller nyredysfunktion, systemisk infektion , mistanke om graviditet, en historie med aktiv eller tidligere tuberkulose eller kontraindikation for kortikosteroidbehandling (CS). Børn, der vil have modtaget CS inden for 4 uger før randomisering, vil også blive udelukket. Patienter, der vil have modtaget 5-ASA, vil være kvalificerede, hvis lægemidlet vil blive holdt med et stabilt regime i mere end 4 uger før begyndelsen af ​​undersøgelsen. Tidlig CD vil blive vilkårligt defineret som sygdomsvarighed på <1 år fra diagnosetidspunktet. Berettigede patienter vil blive tilfældigt allokeret til at modtage et 8-ugers forløb med IFX plus AZA (top-down arm - TD) eller CS plus AZA (step-up arm - SU). Randomiseringsgruppeopgaver vil blive genereret ved hjælp af en computergenereret randomiseringsplan af en uafhængig statistiker, der ikke er klar over patientens kliniske historie. Patienter randomiseret på TD-arm vil modtage et induktionsregime på tre på hinanden følgende i.v. infusioner af IFX (Remicade, 5 mg/kg) i uge 0, 2 og 6 plus AZA (2 mg/kg pr. os/dag). Under vedligeholdelsesfasen vil patienterne modtage efterfølgende infusioner af IFX (5 mg/kg hver 8. uge), startende 8 uger efter afslutningen af ​​induktionsfasen (uge 14). For hver intravenøs infusion vil IFX blive rekonstitueret i henhold til instruktionerne på indlægssedlen. Patienter, der ikke vil reagere på induktionsregimet i uge 8, vil ikke modtage yderligere behandling med IFX. Efter 12 måneder vil AZA blive afbrudt, og patienter i TD-gruppen vil fortsætte med IFX monoterapi indtil slutningen af ​​undersøgelsen. Patienter randomiseret på SU-armen vil modtage methylprednisolon (1 mg/kg/dag pr. os. i 2 uger, derefter nedtrapning på 5 mg/uge og derefter stop) plus AZA (2 mg/Kg/die pr. os/dag). Under forsøget vil andre lægemidler ikke være tilladt, herunder immunsuppressive midler, andre biologiske midler, andre CS, såsom budesonid. 5-ASA og sulfasalazin vil være tilladt, hvis påbegyndt før tilmeldingen. Tilbagefald af sygdom vil blive behandlet med IFX i TD-gruppen og med gentagen CS i SU-gruppen. Klinisk vurdering vil blive udført gennem PCDAI ved baseline, hver 4. uge efter start af behandlinger under induktionen, hver 8. uge under vedligeholdelsesfasen (48 uger) og hver 12. uge under opfølgningsfasen. PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) er en multi-item score, baseret på genkaldelse af foregående uges symptomer, laboratorieparametre (erythrocyt sedimentationshastighed, hæmatokrit og albumin) og fysisk undersøgelse score <=10 indikerer inaktiv sygdom, 10-30 mild sygdom og >30 moderat til svær sygdom. Klinisk respons på behandlingen kræver et fald på 25 point i PCDAI-score. Klinisk remission er defineret som fravær af symptomer relateret til CD og en PCDAI <=10. Fra hver patient vil der blive taget blodprøver for at bestemme det fulde blodtal, erytrocytsedimentationshastighed (ESR), C-reaktivt protein (CRP), serologiske værdier af albumin, urinstof, jern, kreatinin, elektrolytter, bugspytkirtel- og leverfunktionstests, før du starter randomisering, hver 4. uge under induktionsfasen og hver 8. uge under vedligeholdelsesfasen. Alle patienter vil gennemgå ileo-koloskopi før, 8 uger (slutningen af ​​induktionsfasen) og 48 uger (slutningen af ​​vedligeholdelsesfasen) efter begyndelsen af ​​behandlingerne. Endoskopi vil blive udført med et pædiatrisk endoskop efter dyb sedation med propofol (induktionsdosis: 1 til 2 mg/kg; gentagen dosis: 0,5 til 1 mg/kg). Endoskopier vil blive udført af erfarne operatører, som vil være uvidende om patientens kliniske historie, behandlingsprogram og kliniske og bioumorale reaktioner på behandlingen. Under ileo-koloskopi vil der blive udtaget mindst to biopsiprøver fra ileum og fra hvert tyktarmssegment til rutinemæssig histologisk vurdering. Biopsier vil farves med hæmatoxylin og eosin og læses af erfarne gastrointestinale patologer, uvidende om både endoskopiske træk og klinisk historie. Slimhindeheling vil blive evalueret gennem CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity). CDEIS er baseret på tilstedeværelsen, på niveau med terminal ileum og colon, af dybe eller overfladiske ulcerationer, forlængelse af ulcereret overflade og tilstedeværelse af ulcereret eller ikke-ulcereret stenose. Histologisk evaluering vil blive udført af et scoresystem, der tidligere er valideret til ileal- og colonhistologi, der kombinerer både akutte ændringer (infiltration af mononukleære og polymorfonukleære celler, erosionsulcerationer) og kroniske ændringer, der involverer slimhindearkitekturen. Den endelige histologiske tyktarmsscore vil blive opnået ved middelværdien af ​​scorerne for hvert af tyktarmssegmenterne.