Skuteczność i bezpieczeństwo terapii odgórnej w chorobie Leśniowskiego-Crohna u dzieci

Jest to jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane, prospektywne, kontrolowane badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo infliksymabu (IFX) jako terapii pierwszego rzutu u dzieci z CD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Szacowany czas trwania badania to 36 miesięcy, w tym faza rekrutacji trwająca 12 miesięcy, faza leczenia trwająca 12 miesięcy, na którą składa się faza indukcyjna trwająca 8 tygodni i faza podtrzymująca trwająca 40 tygodni oraz faza kontrolna trwająca 12 miesięcy . Protokół badania jest określony zgodnie z Deklaracją Helsińską i zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od rodziców wszystkich dzieci; dzieci w wieku powyżej 12 lat podpiszą oświadczenie o wyrażeniu zgody. Dzieci w wieku od 6 do 18 lat z aktywną postacią CD potwierdzoną uznanymi kryteriami klinicznymi, radiologicznymi, endoskopowymi i histologicznymi zostaną uwzględnione w badaniu, jeśli spełnią następujące kryteria: 1. rozpoznanie CD; 2. PCDAI>30; 3. czas trwania choroby krótszy niż 1 rok od momentu rozpoznania (wczesna ChLC). Kryteriami wykluczającymi będą: jakiekolwiek wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi (azatiopina/6-merkaptopuryna [AZA/6-MP], metotreksat, cyklosporyna) lub anty-TNFα, zwężenie CD, wcześniejsza choroba ogólnoustrojowa, dysfunkcja wątroby lub nerek, zakażenie ogólnoustrojowe , podejrzenie ciąży, gruźlica w wywiadzie lub przebyta gruźlica lub przeciwwskazanie do leczenia kortykosteroidami (CS). Dzieci, które otrzymają jakiekolwiek CS w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, również zostaną wykluczone. Pacjenci, którzy otrzymają 5-ASA, będą się kwalifikować, jeśli lek będzie utrzymywany w stabilnym schemacie przez ponad 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania. Wczesna postać CD zostanie arbitralnie zdefiniowana jako czas trwania choroby <1 rok od momentu rozpoznania. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 8-tygodniowego kursu IFX plus AZA (ramię odgórne – TD) lub CS plus AZA (ramię stopniowe – SU). Przydziały do ​​grup randomizacyjnych zostaną wygenerowane przy użyciu wygenerowanego komputerowo harmonogramu randomizacji przez niezależnego statystyka nieświadomego historii klinicznej pacjenta. Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia TD otrzymają schemat indukcyjny składający się z trzech kolejnych i.v. wlewy IFX (Remicade, 5 mg/kg) w tygodniach 0, 2 i 6 plus AZA (2 mg/kg doustnie/dzień). W fazie podtrzymującej pacjenci będą otrzymywać kolejne wlewy IFX (5 mg/kg mc. co 8 tygodni), rozpoczynając 8 tygodni po zakończeniu fazy indukcji (tydzień 14). W przypadku każdej infuzji dożylnej IFX zostanie rozpuszczony zgodnie z instrukcjami podanymi w ulotce dołączonej do opakowania. Pacjenci, którzy nie zareagują na schemat leczenia indukcyjnego w 8. tygodniu, nie otrzymają dalszego leczenia preparatem IFX. Po 12 miesiącach AZA zostanie przerwana, a pacjenci z grupy TD będą kontynuować monoterapię IFX do końca badania. Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia SU otrzymają metyloprednizolon (1 mg/kg mc./dobę doustnie). przez 2 tygodnie, następnie stopniowo zmniejszając dawkę o 5 mg/tydzień, a następnie odstawiając) plus AZA (2 mg/kg/dobę doustnie/dzień). Podczas badania nie będą dozwolone inne leki, w tym środki immunosupresyjne, inne środki biologiczne, inne kortykosteroidy, takie jak budezonid. 5-ASA i sulfasalazyna będą dozwolone, jeśli zostaną rozpoczęte przed rejestracją. Nawrót choroby będzie leczony IFX w grupie TD i powtórnymi CS w grupie SU. Ocena kliniczna zostanie przeprowadzona za pomocą PCDAI na początku badania, co 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia w okresie indukcji, co 8 tygodni w fazie podtrzymującej (48 tygodni) i co 12 tygodni w fazie obserwacji. PCDAI (indeks aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci) to wieloelementowy wynik, oparty na przypomnieniu sobie objawów z poprzedniego tygodnia, parametrów laboratoryjnych (szybkość sedymentacji erytrocytów, hematokryt i albumina), a wynik badania fizykalnego <=10 wskazuje na nieaktywną chorobę, 10-30 łagodna choroba i >30 choroba o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu. Odpowiedź kliniczna na leczenie wymaga obniżenia wyniku PCDAI o 25 punktów. Remisję kliniczną definiuje się jako brak objawów związanych z CD i PCDAI <=10. Od każdego pacjenta zostanie pobrana próbka krwi w celu oznaczenia pełnej morfologii krwi, szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), białka C-reaktywnego (CRP), wartości serologicznych albumin, mocznika, żelaza, kreatyniny, elektrolitów, badań czynnościowych trzustki i wątroby przed rozpoczęciem leczenia. randomizacji, co 4 tygodnie w fazie indukcji i co 8 tygodni w fazie podtrzymującej. Wszyscy pacjenci zostaną poddani ileo-kolonoskopii przed, 8 tygodni (koniec fazy indukcyjnej) i 48 tygodni (koniec fazy podtrzymującej) po rozpoczęciu leczenia. Endoskopia będzie wykonywana endoskopem dziecięcym po głębokiej sedacji propofolem (dawka indukująca: 1 do 2 mg/kg; dawka powtarzana: 0,5 do 1 mg/kg). Endoskopie będą wykonywane przez doświadczonych operatorów, którzy nie będą znali historii klinicznej pacjenta, programu leczenia oraz odpowiedzi klinicznych i bioumoralnych na terapię. Podczas ileo-kolonoskopii zostaną pobrane co najmniej dwie próbki biopsji z jelita krętego iz każdego odcinka okrężnicy do rutynowej oceny histologicznej. Biopsje będą barwione hematoksyliną i eozyną i odczytywane przez doświadczonych patologów przewodu pokarmowego, nieświadomych zarówno cech endoskopowych, jak i historii klinicznej. Gojenie błony śluzowej zostanie ocenione za pomocą CDEIS (endoskopowy wskaźnik ciężkości choroby Leśniowskiego-Crohna). CDEIS opiera się na obecności na poziomie końcowego odcinka jelita krętego i okrężnicy głębokich lub powierzchownych owrzodzeń, poszerzeniu owrzodzonej powierzchni oraz obecności owrzodzonego lub nieowrzodzonego zwężenia. Ocena histologiczna zostanie przeprowadzona za pomocą wcześniej zwalidowanego systemu punktacji stosowanego w histologii jelita krętego i okrężnicy, łączącego zarówno ostre zmiany (nacieki komórek jednojądrzastych i wielojądrzastych, nadżerki, owrzodzenia), jak i przewlekłe zmiany obejmujące architekturę błony śluzowej. Końcowy wynik histologiczny okrężnicy zostanie uzyskany jako średnia wyników dla każdego segmentu okrężnicy.