Efficacia e sicurezza della terapia top-down nella malattia di Crohn pediatrica

Questo è uno studio monocentrico, in aperto, randomizzato, prospettico, controllato che valuta l'efficacia e la sicurezza di infliximab (IFX) come terapia di prima linea nei bambini con MC da moderata a grave. La durata stimata dello studio è di 36 mesi, compresa una fase di reclutamento di 12 mesi, una fase di trattamento di 12 mesi, composta da una fase di induzione di 8 settimane e una fase di mantenimento di 40 settimane, e una fase di follow-up di 12 mesi . Il protocollo dello studio è definito in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e approvato dal comitato etico locale. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i genitori dei bambini; i bambini di età superiore ai 12 anni firmeranno una dichiarazione di assenso. I bambini di età compresa tra i 6 ei 18 anni con MC attiva confermata da criteri clinici, radiologici, endoscopici e istologici riconosciuti saranno presi in considerazione per lo studio se soddisferanno i seguenti criteri: 1. diagnosi di MC; 2.PCDAI>30; 3. durata della malattia inferiore a 1 anno dal momento della diagnosi (MC precoce). I criteri di esclusione saranno: qualsiasi precedente trattamento con agenti immunosoppressori (azatiorpina/6-mercaptopurina [AZA/6-MP], metotrexato, ciclosporina) o anti-TNFα, CD stenosante, malattia sistemica preesistente, disfunzione epatica o renale, infezione sistemica , sospetta gravidanza, storia di tubercolosi attiva o pregressa o controindicazione alla terapia con corticosteroidi (CS). Saranno esclusi anche i bambini che avranno ricevuto qualsiasi CS entro 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che avranno ricevuto 5-ASA saranno eleggibili se il farmaco verrà mantenuto con un regime stabile per più di 4 settimane prima dell'inizio dello studio. La MC precoce sarà definita arbitrariamente come durata della malattia <1 anno dal momento della diagnosi. I pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale a ricevere un corso di 8 settimane di IFX più AZA (braccio top-down - TD) o CS più AZA (braccio step-up - SU). Le assegnazioni del gruppo di randomizzazione verranno generate utilizzando un programma di randomizzazione generato dal computer da uno statistico indipendente ignaro della storia clinica del paziente. I pazienti randomizzati nel braccio TD riceveranno un regime di induzione di tre cicli consecutivi i.v. infusioni di IFX (Remicade, 5 mg/kg) alle settimane 0, 2 e 6 più AZA (2 mg/Kg per os/giorno). Durante la fase di mantenimento, i pazienti riceveranno successive infusioni di IFX (5 mg/kg ogni 8 settimane), a partire da 8 settimane dopo la fine della fase di induzione (settimana 14). Per ogni infusione endovenosa, IFX sarà ricostituito secondo le istruzioni fornite sul foglietto illustrativo. I pazienti che non risponderanno al regime di induzione alla settimana 8 non riceveranno ulteriore trattamento con IFX. A 12 mesi AZA verrà interrotto e i pazienti del gruppo TD continueranno la monoterapia con IFX fino alla fine dello studio. I pazienti randomizzati nel braccio SU riceveranno metilprednisolone (1 mg/Kg/die per os. per 2 settimane poi riduzione graduale di 5 mg/settimana poi stop) più AZA (2 mg/Kg/die per os/die). Durante la sperimentazione non saranno ammessi altri farmaci, inclusi agenti immunosoppressori, altri agenti biologici, altri CS, come la budesonide. Saranno consentiti 5-ASA e sulfasalazina, se iniziati prima dell'arruolamento. Le recidive di malattia saranno trattate con IFX nel gruppo TD e con CS ripetuti nel gruppo SU. La valutazione clinica verrà eseguita tramite PCDAI al basale, ogni 4 settimane dopo l'inizio dei trattamenti durante l'induzione, ogni 8 settimane durante la fase di mantenimento (48 settimane) e ogni 12 settimane durante la fase di follow-up. Il PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) è un punteggio multi-item, basato sul ricordo dei sintomi della settimana precedente, parametri di laboratorio (velocità di eritrosedimentazione, ematocrito e albumina) e un punteggio dell'esame fisico <=10 indica una malattia inattiva, 10-30 malattia lieve e >30 malattia da moderata a grave. La risposta clinica al trattamento richiede una diminuzione di 25 punti nel punteggio PCDAI. La remissione clinica è definita come l'assenza di sintomi correlati al MC e un PCDAI <=10. Da ciascun paziente verranno prelevati campioni di sangue per determinare l'emocromo completo, la velocità di eritrosedimentazione (VES), la proteina C-reattiva (CRP), i valori sierologici di albumina, urea, ferro, creatinina, elettroliti, test di funzionalità pancreatica ed epatica prima di iniziare il randomizzazione, ogni 4 settimane durante la fase di induzione e ogni 8 settimane durante la fase di mantenimento. Tutti i pazienti saranno sottoposti a ileo-colonscopia prima, 8 settimane (fine della fase di induzione) e 48 settimane (fine della fase di mantenimento) dopo l'inizio dei trattamenti. L'endoscopia verrà eseguita con un endoscopio pediatrico dopo sedazione profonda con propofol (dose di induzione: da 1 a 2 mg/kg; dose ripetuta: da 0,5 a 1 mg/kg). Le endoscopie saranno eseguite da operatori esperti che non saranno a conoscenza della storia clinica del paziente, del programma di trattamento e delle risposte cliniche e bioumorali alla terapia. Durante l'ileo-colonscopia, verranno prelevati almeno due campioni bioptici dall'ileo e da ciascun segmento del colon per la valutazione istologica di routine. Le biopsie saranno colorate con ematossilina ed eosina e lette da esperti patologi gastrointestinali, ignari sia delle caratteristiche endoscopiche che della storia clinica. La guarigione delle mucose sarà valutata attraverso il CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity). La CDEIS si basa sulla presenza, a livello dell'ileo terminale e del colon, di ulcerazioni profonde o superficiali, estensione della superficie ulcerata e presenza di stenosi ulcerate o non ulcerate. La valutazione istologica sarà effettuata mediante un sistema di punteggio precedentemente validato utilizzato per l'istologia ileale e del colon, combinando sia i cambiamenti acuti (infiltrazione di cellule mononucleari e polimorfonucleate, ulcerazioni da erosione) sia i cambiamenti cronici che coinvolgono l'architettura della mucosa. Il punteggio istologico finale del colon sarà ottenuto dalla media dei punteggi di ciascuno dei segmenti del colon.