自上而下治疗小儿克罗恩病的有效性和安全性

这是一项单中心、开放标签、随机、前瞻性、对照试验，评估英夫利昔单抗 (IFX) 作为中重度 CD 儿童一线治疗的疗效和安全性。 研究预计持续时间为36个月，包括12个月的募集期、12个月的治疗期（由8周的诱导期和40周的维持期组成）以及12个月的随访期. 研究方案根据赫尔辛基宣言定义，并经当地伦理委员会批准。 将从所有儿童的父母那里获得书面知情同意书； 12 岁以上的儿童将签署同意书。 6 至 18 岁患有活动性 CD 并经公认的临床、放射学、内窥镜和组织学标准证实的儿童，如果满足以下标准，将被考虑参加试验： 1. CD 的诊断； 2、PCDAI>30； 3. 疾病持续时间从诊断时起不到 1 年（早期 CD）。 排除标准为：任何先前使用免疫抑制剂（硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤 [AZA/6-MP]、甲氨蝶呤、环孢菌素）或抗 TNFα 治疗、狭窄性 CD、既往存在的全身性疾病、肝或肾功能障碍、全身感染、疑似怀孕、有活动性或过去的结核病史，或对皮质类固醇 (CS) 治疗有禁忌症。 将在随机分组前 4 周内接受过任何 CS 的儿童也将被排除在外。 接受 5-ASA 治疗的患者如果在研究开始前以稳定的治疗方案保持 4 周以上，则符合条件。 早期 CD 将被任意定义为从诊断时起疾病持续时间 <1 年。 符合条件的患者将被随机分配接受为期 8 周的 IFX 加 AZA（自上而下臂 - TD）或 CS 加 AZA（升压臂 - SU）疗程。随机组分配将由不知道患者临床病史的独立统计学家使用计算机生成的随机化时间表生成。 随机分配到 TD 组的患者将接受三个连续静脉注射的诱导方案。 在第 0、2 和 6 周输注 IFX（Remicade，5 mg/kg）加 AZA（每天口服 2 mg/Kg）。 在维持阶段，患者将接受随后的 IFX 输注（每 8 周 5 mg/kg），在诱导阶段结束后 8 周（第 14 周）开始。 对于每次静脉输注，IFX 将根据包装说明书上的说明重新配制。 在第 8 周时对诱导方案无反应的患者将不再接受 IFX 的进一步治疗。 在 12 个月时，AZA 将停用，TD 组的患者将继续 IFX 单一疗法直至研究结束。 随机分配到 SU 组的患者将接受甲泼尼龙（1 mg/Kg/天，口服）。 持续 2 周，然后逐渐减量 5 mg/周，然后停止）加上 AZA（2 mg/Kg/die per os/day）。 试验期间不允许使用其他药物，包括免疫抑制剂、其他生物制剂、其他CS，如布地奈德。 如果在入组前开始，则允许使用 5-ASA 和柳氮磺胺吡啶。 疾病复发将在 TD 组中用 IFX 治疗，在 SU 组中用重复 CS 治疗。 临床评估将通过 PCDAI 在基线、诱导期间开始治疗后每 4 周、维持阶段（48 周）期间每 8 周以及后续阶段每 12 周进行。 PCDAI（Pediatric Crohn's Disease Activity Index）是一个多项目评分，基于对前一周症状、实验室参数（红细胞沉降率、血细胞比容和白蛋白）的回忆，体检评分<=10表示疾病不活动，10-30轻度疾病和 >30 中度至重度疾病。 对治疗的临床反应要求 PCDAI 评分降低 25 分。 临床缓解定义为不存在与 CD 相关的症状且 PCDAI <=10。 从每位患者的血液样本中确定全血细胞计数、红细胞沉降率 (ESR)、C 反应蛋白 (CRP)、白蛋白、尿素、铁、肌酐、电解质、胰腺和肝功能测试的血清学值将在开始前进行随机化，诱导期每 4 周一次，维持期每 8 周一次。 所有患者将在治疗开始前、8周（诱导期结束）和48周（维持期结束）后接受回肠结肠镜检查。 在异丙酚深度镇静后，将使用儿科内窥镜进行内窥镜检查（诱导剂量：1 至 2 mg/kg；重复剂量：0.5 至 1 mg/kg）。 内窥镜检查将由经验丰富的操作员执行，他们将不知道患者的临床病史、治疗方案以及对治疗的临床和生物体反应。 在回肠结肠镜检查期间，将从回肠和每个结肠段采集至少两个活检样本，用于常规组织学评估。 活组织检查将用苏木精和曙红染色，并由经验丰富的胃肠道病理学家阅读，他们不知道内窥镜特征和临床病史。 粘膜愈合将通过 CDEIS（克罗恩病内窥镜严重程度指数）进行评估。 CDEIS 是基于在末端回肠和结肠水​​平存在深部或浅表溃疡、溃疡面的扩展以及溃疡性或非溃疡性狭窄的存在。 组织学评估将通过先前验证用于回肠和结肠组织学的评分系统进行，结合急性变化（单核细胞和多形核细胞浸润、侵蚀溃疡）和涉及粘膜结构的慢性变化。 最终的组织学结肠评分将通过每个结肠节段的评分的平均值获得。